Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

COLESTEROL

1. O colesterol é um composto aliciclico cuja estrutura inclui: a) Núcleo per-hidrociclopentenofenantreno com seus 4 anéis fundidos; b) Único grupo hidroxila em C3 e Centro insaturado entre C5 e C6; c) Cadeia hidrocarbônica ramificada de cada membros ligada ao anel D em C17; d) Grupo metil ligada a posição C10 e outro grupo metil ligado ao C13; e) Todas estão corretas
2. Embora a síntese de colesterol ocorra em todas as células, a capacidade de sintetizar é maior no: a) Fígado; b) Intestino; c) Cortex adrenal; d) Tecidos reprodutores; e) Todas estão corretas
3. O primeiro composto exclusivo da síntese de colesterol é: a) Ácido mevalônico; b) Dimetilalil pirofosfato; c) Ácido 1-α-fosfatídico; d) α-glicerol 3-fosfato; e) Oxalacetato
4. Na biossíntese do colesterol, o Acetil-CoA, origina-se da: a) β-oxidação de ácidos graxos; b)Oxidação de aminoácidos cetogênicos; c) A reação da piruvato desidrogenase; d) Oxidação de leucina e isoleucina; e) Todas estão corretas
5. Em relação a biossintese do colesterol, podemos afirmar: a) A alta concentração de colesterol no sangue  é possível graças as lipoproteínas plasmáticas (LDL e VLDL) que contém grandes quantidades de colesterol; b) Apenas cerca de 30% do total de colesterol plasmático está livre ( não-esterificado); o restante  é colesteril esteres, nos quais um ácido graxo  de cadeia longa, geralmente ácido linoléico, é esterificado na hidroxila C3 do anel A; c) O colesterol é abundante na bile ( 390 mg∕dL, onde apenas 4% é esterificado); d) O colesterol livre é parcialmente solubilizado pela propriedade detergente dos fosfolipideos da bile, que são produzidos no fígado; e) Todas estão corretas
6. Em relação a biossintese do colesterol, podemos afirmar: a) Um distúrbio crônico do metabolismo de fosfolipideos no fígado pode levar a deposição de cálculos ricos em colesterol no trato biliar; b) Os sais biliares, que são metabólitos do colesterol, também ajudam a solubilizar o colesterol; c) A excreção do colesterol ocorre por meio do fígado e da vesícula biliar para o intestino, na forma de sais biliares; d) O colesterol é o precursor imediato dos sais biliares sintetizados no fígado; eles facilitam a absorção de triacilgliceróis e de vitaminas lipossolúveis na dieta; e) Todas estão corretas
7. O colesterol sintetizado no fígado tanto é convertido em ácidos biliares como esterificados por ACAT ( Acil coA:colesterol aciltransferase) de modo a formar ésteres de colesterol. Em relação a este composto, pode-se afirmar: a) ACAT (Acil CoA: colesterol aciltransferase), compostos altamente hidrofóbicos são transportados através do corpo em complexos lipoproteicos; b) São primeiro associados a VLDL e introduzidos no fluxo sanguíneo; c) À medida que as VLDL circulam, vão sendo gradualmente transformadas em IDL e depois em LDL à medida em que os seus componentes triacilgliceróis e muitas apoproteínas são removidos; d) Dentro da célula, os ésteres de colesterol são hidrolisados por uma lipase do lisossoma da maneira a libertarem o colesterol. Este pode ser incorporado nas membranas celulares ou re-esterificados  pelo ACAT para armazenamento de ésteres; e) Todas estão corretas
8. Em relação a biossintese do colesterol, podemos afirmar: a) A HMG-CoA redutase é o ponto de controle primário da biossíntese do colesterol; b) A HMG-CoA é um resíduo membranar enzimático do retículo endoplasmático; c) Está sujeita a uma regulação a curto termo por uma fosforilação reversível; d)Quando tanto os níveis de colesterol LDL como os de mevalonato diminuírem, o nível de HMG-CoA redutase pode aumentar até 200 vezes, devido a um aumento da síntese da enzima combinada com o decréscimo da sua degradação. Estes efeitos são facilmente reversíveis; e) Todas estão corretas
9. O colesterol é o precursor da síntese de ácidos biliares e de quais dos seguintes  hormônios esteroides: a) Testosterona;  b) Estrógeno; c) Glucocorticoides; d) Mineralocorticóides; e) Todas estão corretas
10. Considere as seguintes proposições sobre o colesterol. I -  As lipoproteinas plasmáticas, incluindo HDL, LDL, quilomicrons, VLDL e uma variedade de proteínas acessórias, transportam colesterol e triacilglicerois no sangue; II - A colesteril éster transferase desempenham um importante papel no processo de transporte; III - LDL e os receptores de LDL são os principais elementos regulatórios, que controlam os níveis de colesterol no plasma e nos tecidos. Conclui-se que: a) Somente as proposições I e II estão corretas; b) Somente as proposições II e III estão corretas; c) Somente as proposições I e III estão corretas; d) Somente a proposição I  está correta; e) Todas as proposições estão corretas
11. A HMG-CoA redutase é fosforilada na posição Ser-871 pela mesma cinase proteica AMP-dependente modificada covalentemente que actua sobre o acetil CoA  carboxilase. Podemos afirmar que: a) Este mecanismo de controle conserva energia quando os níveis de ATP decrescem e os de AMP aumentam, por inibição de vias biossintéticas; b) A HMG-CoA redutase existe em formas mais ou menos ativas interconvertíveis; c) A forma não modificada da HMG-CoA redutase é mais ativa; d) A forma fosforilada a menos ativa; e) Todas estão corretas
12. A biossíntese e o transporte do colesterol são regulados através do controle de: a)   Atividade de HMG-CoA redutase; b)   Velocidade de síntese do receptor LDL; c)  Velocidade de esterificação do colesterol pela ACAT ( acil CoA:colesterol aciltransferase); d) Atividade de HMG-CoA redutase e   Velocidade de síntese do receptor LDL; e) Todas estão corretas
13.  

QUESTÕES DISCUSSIVAS

1. Descreva sucintamente os 4 estágios em que o colesterol é sintetizado no fígado, a partir de Acetil-CoA. RESP  =  1) Síntese de Mevalonato a partir de 3Acetil-CoA. Nesta fase está concentrada a regulação do processo pelos hormônios insulina (ativadora) e glucagon (inibidor); 2) Formação do Isopreno ativado (fosforilado) - ocorre com a saída de 1CO2 (o isopreno tem portanto 5 carbonos) e o gasto de 3 ATPs. Este é um intermediário chave, pois é precursor de muitos outros lipídios naturais; 3) Condensação de 6 unidades, formando o Escaleno (30 carbonos portanto) - já possui a constituição do colesterol porém é de estrutura linear. Também este intermediário pode ser desviado, pois é precursor de vários outros esteróides, inclusive com perda de carbonos; 4) Formação do núcleo esteróide (anéis esteróides específicos) - 4 anéis fundidos são formados, fornecendo a configuração final do colestero
2.             Para combater a hipercolesterolomia, além de uma dieta pobre em colesterol, existem duas estratégias. Comente sobre os mesmos. RESP =

A) A ingestão de resinas que se ligam a ácidos biliares, por conseguinte, prevenindo a sua absorção intestinal. Os ácidos biliares, que são derivados do colesterol, actuam normalmente eficazmente reabsorvidos e reciclados pelo fígado e podem circular entre o intestino e o fígado várias vezes ao dia. Eliminação de resina ligada ao colesterol nas fezes força o fígado a converter mais colesterol em ácidos biliares. O consequente decréscimo na concentração de soro colestérico induz a síntese de receptores LDL. Infelizmente, o decréscimo do nível de soro colestérico também induz a síntese de HMG-CoA redutase, a qual aumenta a velocidade da biossíntese do colesterol. A ingestão de resinas que se associam a ácidos biliares providenciam, portanto, 15 a 20 % de diminuição do nível de soro colestérico.

 B)  O tratamento com inibidores competitivos de HMG-CoA redutase, de notar os produtos de fungos Compactina e Lovastatina, os quais são semelhantes ao mevalonato.  Estes inibidores diminuem a velocidade da biossíntese do colesterol. O baixo fornecimento de colesterol celular é de novo cruzado com a indução de receptores LDL e HMG-CoA redutase. O tratamento com lovastatina mostra um decréscimo de colesterol por volta dos 30%.

O tratamento combinado de lovastatina e resinas que se podem associar ao colesterol resulta num decréscimo dramático de 50 a 60 % dos níveis de soro colestérico. Outros inibidores recentemente desenvolvidos da HMG-CoA redutase, como a pravastatina e a simvastatina, drogas conhecidas colectivamente por estatinas, produzem resultados ainda mais eficientes.

3. Cite o s fatores capazes de influenciar a síntese de colesterol nos tecidos

4. Classifique as lipoproteínas plasmáticas de acordo com as suas densidades:

A)HDL ( lipoproteínas de alta densidade ) – Transporte do colesterol para fora dos tecidos;

B) LDL ( lipoproteínas de baixa densidade) – Transporte do colesterol para os tecidos;

C) VLDL ( lipoproteínas de muito baixa densidade) – Transporte de triglicerídeos endógenos;

D) Quilomicróns ( de densidade semelhante ás VLDL) – Transporte dos TGA exógenos, i..e., da