Maria Helena Andrade Santana, Fernanda Martins e Giuliana Piovesan Alves
A nanotecnologia, ciência e tecnologia que foca as propriedades especiais dos materiais de tamanho nanométrico, está se tornando um dos mais promissores campos de pesquisa da atualidade. Ela não possui uma tecnologia específica, mas interdisciplinar, baseada na física, química, biologia, engenharias, computação e medicina. Esta pequena grande ciência, como referida por Gary Stix 1, tem despertado a imaginação de pesquisadores, fabricantes e até mesmo da população, e teve um grande impulso nos EUA, em 2000, após a National Nanotechnology Initiative identificá-la como uma área emergente de interesse nacional.
Reconhecendo sua importância e imenso potencial, muitas agências federais declararam a pesquisa em nanotecnologia como principal prioridade 2. Assim, os países desenvolvidos têm investido muito em nanotecnologia. Somente os EUA investem em torno de 2 bilhões de dólares por ano.
Há previsão de que o segmento da nanotecnologia atingirá uma movimentação em torno de 1 trilhão de dólares em dez anos. No Brasil, a pesquisa em nanotecnologia ainda está começando. Desde 2001 o governo federal vem estimulando diretamente as pesquisas na área a partir da criação de quatro redes brasileiras de atuação no segmento de nanociência e nanotecnologia. A previsão de investimentos até 2007 era de 80 milhões de reais 3.
A nanotecnologia teve seu início com o físico Richard Feynman, quando, em 1959, realizou uma conferência no California Institute of Technology, em que afirmou que em um futuro não muito distante os cientistas poderiam manipular átomos e colocá-los onde bem entendessem, desde que as leis da natureza fossem mantidas, possibilitando a construção de novos materiais inexistentes na natureza. Na Universidade de Tóquio, em 1974, o professor Norio Taniguchi, em seu primeiro artigo sobre o assunto, atribuiu o seguinte conceito para nanotecnologia: “A nanotecnologia consiste principalmente no processo de separação, consolidação e deformação dos materiais por um átomo ou uma molécula”. Mais tarde, em 1992, Eric Drexler propôs não somente manipular átomos, mas a construção de nanorobôs, que poderiam criar diferentes objetos e até mesmo identificar e destruir seres vivos nocivos ao corpo humano, como vírus ou bactérias 4.
O prefixo nano da palavra nanotecnologia, que em grego significa anão, refere-se à dimensão da ordem de magnitude de 10-9 do metro. Embora os limites não sejam rígidos, considera-se que acima de 1μm tem-se o macro mundo e entre 1 e 999nm tem-se o chamado nano mundo, que abrange a nanotecnologia (Figura 1). Nesta faixa de tamanhos, as propriedades dos materiais emergem do comportamento coletivo dos átomos e moléculas que, em conjunto, passam a exibir propriedades químicas, físicas, óticas, magnéticas e elétricas diferentes da sua forma individual. Por exemplo, o aumento da área superficial em partículas de dimensões nanométricas confere aos materiais maior reatividade e maior penetração nas células. Assim, inspirando-se em fundamentos da natureza, cientistas são capazes de auto-arranjar átomos em estruturas com propriedades controladas e desejadas.
Duas estratégias de fabricação são utilizadas atualmente em nanotecnologia: a denominada top down, na qual estruturas nanométricas são produzidas por meio da quebra de materiais por moagem, nanolitografia ou engenharia de precisão, e a denominada bottom up, a qual permite que nanoestruturas sejam formadas de átomos ou moléculas individuais capazes de se auto-arranjar ou organizar 2. Atualmente, essa última estratégia tem sido particularmente utilizada na indústria farmacêutica, para o desenvolvimento de materiais capazes de encapsular e liberar gradualmente ingredientes ativos. Para esses sistemas serem efetivos os ativos encapsulados devem ser entregues no local apropriado, sua concentração mantida em níveis adequados por longos períodos de tempo, além da prevenção da sua degradação. Nanopartículas podem ser projetadas e produzidas com as características anteriormente citadas, permitindo também maior eficiência de encapsulação e liberação controlada quando comparadas aos sistemas de encapsulação convencionais. Elas são ainda particularmente atrativas por serem pequenas o suficiente para serem injetadas diretamente no sistema circulatório, além de poderem ser administradas por outras vias como pulmonar, nasal, transcutânea, transdérmica e oral.
As principais nanoestruturas utilizadas para encapsulação de ativos são os lipossomas, as ciclodextrinas, as nanopartículas poliméricas e as nanopartículas lipídicas. Os ativos podem ainda estar associados a nanopartículas metálicas, fulerenos, dendrímeros ou nanotubos de carbono. As vantagens destes sistemas são a melhora da estabilidade química e física dos ativos, melhora da biodisponibilidade, manutenção do ativo no tecido alvo, muitas vezes, possibilitando a penetração deste em zonas corpóreas de difícil acesso, solubilização de ativos hidrofóbicos, redução de efeitos colaterais e da toxicidade, assim como do número de doses e freqüência de administração, proporcionando maior conforto do paciente e, Conseqüentemente, a maior adesão ao tratamento 5, 6, 7.
Dentre todas as estruturas citadas, como deve ser feita a escolha? Na verdade, não há uma opção estabelecida como ideal para todos os casos. O melhor sistema é definido a partir das características da aplicação específica, tais como via de administração, local de liberação, propriedades físicoquímicas e estabilidade do ativo, tipo de paciente, viabilidade de custo e de produção industrial. A seguir serão apresentadas as nanoestruturas mais utilizadas na indústria farmacêutica como carreadores ou veículos de ativos.
Lipossomas
Os lipossomas, também chamados de vesículas lipídicas, são estruturas esféricas, compostas de bicamadas de lipídios que delimitam um compartimento aquoso interno central. Esse tipo de estrutura permite a encapsulação de compostos de naturezas hidrofílica, hidrofóbica e anfifílica, e liberação controlada do conteúdo encapsulado por difusão, através da bicamada lipídica e/ou por erosão da vesícula. A Figura 2 apresenta a estrutura dos lipossomas com moléculas alojadas em seu interior e superfície.
Uma propriedade adicional dessas vesículas é a flexibilidade de variação de suas propriedades por meio de mudanças em sua composição, tamanho e método de preparação, modulando-as para aplicações específicas.
Nos últimos anos, vários tipos de lipossomas foram desenvolvidos para aplicações específicas e diferentes rotas de administração. Dentre os tipos existentes, os mais conhecidos são lipossomas convencionais, polimerizados, Stealth® ou furtivos, bifásicos, imunolipossomas e catiônicos. A Figura 3 ilustra as diferenças no interior e na superfície desses lipossomas. A seguir alguns dos vários tipos de lipossomas.
Os lipossomas convencionais são compostos de fosfolipídios naturais ou sintéticos (zwiteriônicos ou carregados negativamente) com ou sem colesterol. Quando administrados por rotas parenterais possuem pequeno tempo de circulação na corrente sanguínea, pois se acumulam rapidamente nas células do sistema fagocítico mononuclear ou sistema reticuloendotelial (RES). Devido a isso, as aplicações terapêuticas mais indicadas para esse tipo de lipossomas são aquelas cujo alvo sejam os macrófagos e órgãos do sistema imunológico.
Os lipossomas polimerizados, geralmente, são compostos de lipídios anfifílicos que apresentam insaturações, as quais constituem os grupos polimerizáveis. A polimerização aumenta a resistência da bicamada lipídica e a sua estabilidade in vivo, até mesmo para administração por via oral. As vesículas furtivas mantêm-se por maiores períodos de tempo na corrente sanguínea, devido à ligação covalente de moléculas hidrofílicas grandes em sua superfície externa. Esta configuração impede a identificação dos lipossomas pelo RES, por meio da criação de uma barreira estérica altamente hidratada. Em geral, a molécula mais utilizada para este finalidade é o polímero polietilenoglicol (PEG).
O tipo bifásico é adequado para liberação dérmica e mucosal de agentes terapêuticos como proteínas e DNA, sendo seu compartimento central ocupado por uma emulsão. Sua característica marcante é a consistência pastosa. Os imunolipossomas possuem anticorpos específicos ou fragmentos de anticorpos em sua superfície, visando o direcionamento e o aumento da especificidade da ligação. Esse sistema tem sido utilizado principalmente na liberação de fármacos para a terapia de câncer. Configurações lipossomais catiônicas, carregadas positivamente, são mais utilizadas como vetores para a veiculação de material genético. São formadas por moléculas anfifílicas catiônicas simples ou pela combinação com lipídios zwiteriônicos 5, 8, 9, 10.
Além dos lipossomas já citados, uma nova composição refere-se aos chamados transfersomas ou lipossomas elásticos ou ultradeformáveis, formados por fosfolipídios e tensoativos. Esses últimos fornecem à membrana a característica de elasticidade, facilitando o carreamento dessas estruturas através da pele, inclusive, em alguns casos, alcançando camadas profundas 11.
Alguns produtos lipossomais aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e comercializados incluem: Ambisome® (anfotericina B lipossomal), indicado para tratamento de infecções fúngicas sistêmicas e para segundo tratamento da leishmaniose, Daunoxome® (daunorrubicina lipossomal), para tratamento de Sarcoma de Kaposi, Doxil® (daunorrubicina em lipossomas furtivos), para Sarcoma de Kaposi, câncer de ovário e de mama, Depocyt® (citarabina lipossomal), para meningite, e Visudyne ® (verteporfina lipossomal), para degeneração macular com tratamento a laser.
Ciclodextrinas
As ciclodextrinas (CD) são moléculas que apresentam a forma de um cone com uma cavidade interior cujo tamanho e forma são determinados pelo número de unidades de glicose. São hidrofílicas externamente, sendo o interior da molécula relativamente apolar em água. Em conseqüência disto, as ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão com substâncias menos polares que a água e que possuem dimensões geométricas correspondentes ao diâmetro de sua cavidade, produzindo alterações nas propriedades físicas e químicas dessas substâncias. São denominadas α, β e γ, de acordo com o número de unidades de glicose. A β, com sete unidades de glicose, é a mais empregada na área farmacêutica devido ao seu menor custo, porém, não pode ser administrada por via parenteral 7, 12, 13. Moléculas de β – CD com a superfície modificada foram desenvolvidas para aplicação parenteral (por exemplo, hidroxipropil β - CD e sulfobutiléter β - CD).
A Figura 4 apresenta um exemplo típico de complexação em que as moléculas de água internas à cavidade da ciclodextrina são substituídas pela molécula do p-Xileno. Nós últimos dez anos vários estudos enfocam a formação de complexos de inclusão em ciclodextrinas, tais como iodometacina, praziqualtel e vários anestésicos. O antiinflamatório piroxicam, atualmente, é comercializado em ciclodextrinas.
Nanopartículas poliméricas - nanocápsulas e nanoesferas
A tecnologia de produção de nanopartículas poliméricas, nanocápsulas e nanoesferas (Figura 5), para carreamento de fármacos hidrofóbicos, surgiu nos anos 1980. Os componentes estruturais das nanopartículas compreendem polímeros tanto de origem natural quanto sintética. Os polímeros naturais são normalmente utilizados em aplicações de curta duração, enquanto os sintéticos podem apresentar liberação controlada por períodos prolongados (anos).
As nanoesferas caracterizam-se por possuir um sistema monolítico, ou seja, um único domínio. As nanocápsulas possuem dois domínios, a parede e o núcleo e, em geral, o ativo encontra-se dissolvido no núcleo.
Para aumentar o tempo de liberação em polímeros naturais, são efetuadas reticulações ou ligações cruzadas entre os polímeros. A maior parte dos polímeros naturais utilizados são polissacarídeos tais como alginato, obtida a partir de algas, ácido hialurônico, obtido principalmente de fontes animais (crista de galo e cordão umbilical), e quitosana, obtida por meio do exoesqueleto de crustáceos, insetos e parede celular de fungos e leveduras.
Adicionalmente, alguns polímeros naturais, tais como a quitosana e o ácido hialurônico, possuem também propriedades mucoadesivas, conferindo-lhes a vantagem de bioadesão a mucosas (ocular, nasal, urinária, gastrointestinal e vaginal), ocasionando maior biodisponibilidade dos ativos administrados.
Dentre os polímeros sintéticos, o mais utilizado em liberação controlada com administração parenteral é o ácido poli D-lático co-glicólico (PLGA), o qual é seguro e aprovado para uso em humanos. Outros polímeros sintéticos bastante utilizados são o poli DL-lático (PLA) e a poli ε-caprolactona. Eles não são tóxicos e a velocidade de degradação pode ser modulada de acordo com a aplicação pretendida. O polímero poli hidroxi butirato (PHB), atualmente produzido no Brasil, é uma das alternativas mais promissoras devido às suas propriedades e baixo custo. Uma desvantagem de alguns polímeros sintéticos é o seu potencial antigênico, podendo apresentar toxicidade quando degradados ou hidrolisados 6, 8. Exemplos de fármacos comercializados em nanopartículas poliméricas são Lupron Depot e Enantone Depot®, utilizados no tratamento de endometriose, Decapeptil®, Abraxane e Paclitaxel, para câncer, e Pariodel®, como antiinflamatório, etc.
Perspectivas futuras
A evolução da nanotecnologia tem sido expressiva nos últimos anos. Em 2005 mais de 1.600 companhias foram criadas, em 2007 mais de 80 produtos utilizando nanotecnologia foram lançados e a perspectiva para 2015 é que 50% dos novos produtos sejam de base nanotecnológica. O que nanocientistas serão capazes de executar no futuro está muito além da nossa imaginação. Dentro desse espectro os produtos farmacêuticos certamente continuarão ocupando lugar de destaque, contribuindo para a melhoria da saúde e a qualidade de vida das pessoas.
Referências Bibliográficas
(1) Stix G. Little Big Science. Scientific American, 2002;
(2) Moraru CI, Panchapakesan CP, Huang Q et al. Nanotechnology: A New Frontier in Food Science. Food Technology, v. 57, Dec., n. 12, p. 24-29, 2003. Disponível on-line em http://www.universia.com.br/html/materia/materia_fcih.html (acesso em 12 e 13 de janeiro de 2008). Disponível on-line em http://www.unibratec.com.br/jornalda cientifica/diretorio/FEEVALEMS.pdfm (acesso em 12 e 13 de janeiro de 2008);
(5) Lasic D. Liposomes: from physics to applications. Amsterdam, Elsevier, 1993;
(6) Picos DR, Carril, MG, Mena, DF. Microesferas biodegradables de liberación controlada para administración parenteral. Rev. Cubana Farm., v. 34, n. 1, p. 70-77, 2000;
(7) Szejtli J. Cyclodextrin Technology. Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1988;
(8) Mohapatra SS, Sahoo B, Kumar A et al. A method of transdermal drug delivery using hyaluronic acid nanoparticles. US Patent 2007/0036728 A1, 2007;
(9) Lasic D. Novel applications of liposomes. Trends in Biotechnology. Elsevier Trends Journal, v. 16, p. 307-321, 1998;
(10) Lasic D, Papahadjotoulos D. Medical application of liposomes. Amsterdam, Elsevier, 1998;
(11) Bronaugh RL, Maibach HI. Percutaneous absorption. Drugs-cosmetics- mechanismsmethodology. Boca Raton, Taylor & Francis, 2005;
(12) Bekers O, Uijtendaal E, Beijnen JH et al. Cyclodextrins in the pharmaceutical field. Drug Development and Industrial Pharmacy. V. 17, p. 1503-1549, 1991;
(13) Lee Y, Kim H. Enhancement of enzymatic production of cyclodextrins by organic solvents. Enzyme and Microbial Technology. V. 13, p. 499-503, 1991.
Publicado na Revista Fármacos & Medicamentos 50 (Janeiro/Fevereiro 2008)