Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO

Pesquisa realizada por:  DANIHELI BORGES

DISCIPLINA BIOQUIMICA METABÓLICA. CURSO DE MEDICINA. UEMA. CAXIAS-MA

1) O GLICOGÊNIO

A glicose do sangue pode ser obtida de três fontes primárias: dieta, degradação do glicogênio e gliconeogênese. O corpo humano possui mecanismos para armazenar um suprimento de glicose em uma forma rapidamente mobilizável – o glicogênio.

O glicogênio existe em grânulos citoplasmáticos distintos que contêm a maioria das enzimas necessárias para a síntese e degradação do glicogênio. O glicogênio é um homopolissacarídeo de cadeia ramificada, feito exclusivamente de alfa-D-glicose. A ligação glicosídica principal é uma ligação alfa-1,4. Após cada oito a dez resíduos glicosil, existe uma ramificação contendo uma ligação alfa-1,6.

A glicogênese refere-se à síntese de glicogênio. Esse processo ocorre em quase todos os tecidos, mas especialmente no músculo e no fígado, que são os principais depósitos de glicogênio no corpo. O glicogênio muscular é uma reserva de combustível para a produção de ATP dentro desse tecido, enquanto o glicogênio hepático é uma reserva de glicose para a manutenção das concentrações de glicose no sangue.

2) DOENÇAS DE AMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO

As doenças de armazenamento de glicogênio são um grupo de doenças genéticas que resulta de um defeito em uma enzima necessária à síntese ou degradação do glicogênio. Elas resultam tanto na formação do glicogênio anormal quanto no acúmulo de quantidades excessivas de glicogênio normal em tecidos específicos. Uma enzima específica pode ser defeituosa em um único tecido, como o fígado, ou o defeito pode ser mais generalizado, afetando o músculo, rim, intestino e miocárdio. A severidade das doenças pode variar, podendo ser fatal na infância ou apresentar somente distúrbios leves que não se constituem em risco de vida.

2.1. Doença de Von Gierke

A doença de Von Gierke, tipo I, surge de uma deficiência de glicose 6-fosfatase no fígado, na mucosa intestinal e no rim. Possui caráter autossômico recessivo e resulta na ausência de produção de glicose a partir das reservas de glicogênio hepático (glicogenólise), e também a partir de gliconeogênese.

As manifestações clínicas são decorrentes do acúmulo de glicogênio nos tecidos e incluem:

• Severa hipoglicemia;
• Convulsões;
• Sangramentos;
• Fadiga;
• Irritabilidade;
• Distúrbio de crescimento;
• Xantomas cutâneos;
• Acentuação da lordose;
• Hipertrofia hepática e renal, em decorrência do acúmulo de glicogênio que não está sendo degradado;
• Acidose láctica;
• Hiperlipidemia.

A hipoglicemia de jejum é uma consequência da deficiência de glicose 6-fosfatase. O fígado desses pacientes libera um pouco de glicose, pela ação da enzima cortadora de ramos do glicogênio. A acidemia láctica ocorre porque o fígado é incapaz de usar lactato eficientemente para gluconeogênese e porque produz ácido láctico inadequadamente em resposta a glucagon. Esse hormônio deveria desencadear a liberação de glicose sem a produção de lactato; entretanto, o oposto ocorre devido à falta de degradação aumentada de purinas no fígado, hiperlipidemia decorrente da disponibilidade aumentada de ácido láctico para lipogênese e mobilização de lipídeos do tecido adiposo, causada por níveis altos de catocolaminas, em resposta à hipoglicemia.

O tratamento visa evitar alterações metabólicas profundas, como a hipoglicemia. O paciente deve consumir com grande frequência durante o dia, alimentos que contenham carboidratos, pois os mesmos serão, posteriormente, transformados em glicose. A administração por via intragástrica também pode ser feita, garantindo que o paciente não fique sem glicose. Também é importante que o paciente evite consumir alimentos com frutose e galactose, devido à acidose.

 2. 2. Doença de Pompe

A glicogenose tipo II (doença de Pompe) é uma doença grave e muitas vezes fatal, em que há um acúmulo de glicogênio lisossômico, primordialmente, nas células dos tecidos musculares, como resultado da deficiência da enzima alfa-1,4-glicosidase ácida.

Esta enzima lisossômica é responsável pela degradação do glicogênio intra-lisossômico, que representa apenas uma pequena porcentagem (1-3%) do glicogênio celular total. A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético. A apresentação clínica da doença de Pompe é altamente variável; na faixa mais grave do espectro da doença, a morte ocorre dentro do primeiro ano de vida devido à insuficiência cardiorrespiratória em 80% dos bebês (que tipicamente apresentam envolvimento do músculo cardíaco, e também do esquelético). Nos pacientes com início tardio, a fraqueza muscular esquelética e respiratória é progressiva e implacável, levando à dependência de cadeira de rodas e/ou de respirador e, em última instância, à morte entre o início da infância e o meio da vida adulta.

2.3. Doença de Cori

A doença de armazenamento de glicogênio tipo III ou doença de Cori é causada por deficiência da enzima cortadora de ramos do glicogênio, amilo-1,6-glicosidase.

Os pacientes costumam apresentar hipoglicemia e hepatomegalia durante o primeiro ano de vida. Essa doença causa miopatia esquelética e, em alguns casos, cardíaca que pode ser agravada em adultos, podendo até incapacitá-lo.

A doença de Cori pode ser dividida como tipo IIIb, vista em pessoas que não apresentam comprometimento muscular e tipo IIIa, quando o paciente apresenta deficiência enzimática tanto no fígado como no músculo. Cerca de 80% dos pacientes apresentam hipoglicemia de jejum, já que a resposta da glicose à administração do glucagon ou da adrenalina é anormal nesta situação.

É importante que o paciente se alimente muito bem. A glicogênese é normal, sendo que o paciente deve ingerir galactose, frutose ou proteínas para ajudar a manter a glicemia. Por isso, a dieta deve incluir uma quantidade alta de calorias sob a forma de proteínas, mas é importante ingerir carboidratos, correspondente a 40 a 50% do total. Às vezes uma simples refeição é suficiente para evitar a hipoglicemia, no entanto pode ser necessária uma alimentação por cateter nasogástrico ou terapia com amido de milho para as crianças gravemente comprometidas.

A enzima desramificadora, também chamada de amido-1,6-glicosidase, faz uma cisão hidrolítica dos laços a -1,6 (ligações glicosídicas que unem resíduos de glicose ramificando a cadeia de glicogênio) na glicogenólise. A falta dessa enzima causa o acúmulo de um polissacarídeo do tipo dextrina limite (C₆H₁₀O₅)_n.xH₂O.

2.4. Doença de McArdle

A doença de armazenamento de glicogênio tipo V ou doença de McArdle é causada pela deficiência de miofosforilase. Os portadores dessa doença apresentam dificuldades em realizar exercícios físicos. Seus músculos apresentam um elevado teor de glicogênio (entre 2,5 e 4,1%), no entanto, seu sangue possui pouco lactato sangüíneo após a liberação de glucagon ou adrenalina, indicando que a fosforilase hepática está em seu nível normal. Existem casos relatados em que a mioglobinúria apresenta um achado associado.

A fosforilase atua nas ligações entre as glicoses não ramificadas (ligações a -1,4 glicosídicas), desligando-as e liberando uma molécula de glicose-1-P, como pode ser visto no esquema.

O paciente com tal deficiência apresenta sintomas de dor e cãibras após os exercícios. Eles são, sob outros aspectos, normais, não apresentando distúrbios hepáticos, musculares ou cardíacos.

Para diagnosticar a doença é feito, com grande eficiência, um teste isquêmico de exercícios. Assim, o diagnóstico é definido por uma documentação do teor elevado de glicogênio e de uma redução na atividade da fosforilase no tecido muscular biopsiado, já que é sabida a sua região de depósito (regiões subsarcolêmicas do músculo).

Para controlar a deficiência de miofosforilase, deve-se, em primeiro lugar, ter muito cuidado, ou seja, não se deve praticar exercícios físicos vigorosos e deve-se ingerir glicose ou frutose antes de qualquer exercício, mesmo sendo este de pequena intensidade ou pouco vigoroso.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

DEVLIN, T.M. Manual de Bioquímica com correlações clínicas. 7 ed. São Paulo: Blucher, 2011. 1252 páginas.

CHAMPE, P. C. Bioquímica ilustrada. Ed. 2. Porto Alegre: ARTMED, 2002. 446 páginas.

http://members.tripod.com/medworks/Bioquimica/glicogenoses.htm.