Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

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LEPTOSPIROSE

LEPTOSPIROSE

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Daher, Elizabeth De Francesco, Abreu, Krasnalhia Lívia Soares de and Silva Junior, Geraldo Bezerra da Insuficiência renal aguda associada à leptospiroseJ. Bras. Nefrol., Dez 2010, vol.32, no.4,

 

RESUMO

A leptospirose é a zoonose mais importante do mundo. Os pacientes são tipicamente homens jovens. Vários fatores estão envolvidos na insuficiência renal aguda (IRA) na leptospirose, incluindo ação nefrotóxica direta da leptospira, hiperbilirrubinemia, rabdomiólise e hipovolemia. Os principais achados histológicos são nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda. A IRA na leptospirose é geralmente não oligúrica e hipocalêmica. Alterações da função tubular precedem a queda na taxa de filtração glomerular, o que poderia explicar a alta frequência de hipocalemia. O tratamento antibiótico é eficaz nas fases precoces e tardias e/ou graves. Para pacientes críticos com IRA na leptospirose, as seguintes condutas são recomendadas: hemodiálise precoce e diária; baixa infusão de volume (devido ao risco de hemorragia pulmonar), e estratégias de proteção pulmonar. A mortalidade na IRA associada à leptospirose está em torno de 22%.

Palavras-chave: leptospirose, insuficiência renal aguda, sinais e sintomas, patologia, terapêutica.


 

 

INTRODUÇÃO

A leptospirose é uma zoonose causada por micro-organismo do gênero Leptospira, um espiroqueta aeróbico obrigatório de ampla distribuição mundial, com duas espécies: L. interrogans (patogênica) e L. biflexa (não patogênica e saprofítica). O complexo L. interrogans é composto por 23 sorogrupos e aproximadamente 210 sorovariantes.1-4 A mesma sorovariante pode induzir diferentes apresentações clínicas.5

O principal reservatório da leptospira é o rato, principalmente nas áreas urbanas. A transmissão para o homem ocorre através de contato direto com sangue, tecidos, órgãos ou urina de animais infectados, ou por meio do contato indireto, quando a mucosa ou pele lesada entra em contato com água contaminada.1,2,6, 7 Nos países tropicais, é uma doença de caráter endêmico, e os surtos ocorrem durante a estação chuvosa, coincidindo com áreas inundadas.3 A incidência de leptospirose em alguns países endêmicos está aumentando. Na Tailândia, por exemplo, a incidência relatada aumentou 30 vezes entre 1995 e 2000.8 No Brasil, dados do Ministério da Saúde mostram que entre 1996 e 2005 foram notificados 33.174 casos de leptospirose, e, em 2007, foram notificados 1.547 casos, a maioria na região sul (45,7%) ( http://www.datasus.gov.br ).

O período de incubação até o aparecimento dos sintomas é, em média, de 15 dias. As manifestações clínicas da leptospirose podem ser agrupadas da seguinte forma: (I) doença febril anictérica autolimitada (85%-90% dos casos), (II) síndrome de Weil caracterizada por icterícia, insuficiência renal, hemorragia e miocardite com arritmias (5%-10% dos casos), (III) meningite/meningoencefalite e (IV) hemorragia pulmonar com insuficiência respiratória.1,9 O curso clínico da doença pode ser divido em duas fases, a fase inicial tem duração de 3 a 7 dias. Os indivíduos apresentam febre alta, calafrios, cefaleia intensa e, posteriormente, anorexia, diarreia, náuseas, vômitos e malestar, bem como mialgia mais pronunciada na região da panturrilha. A febre é de 38ºC a 39ºC e remite após 4 a 7 dias do início dos sintomas. Nessa fase, é possível isolar a leptospira no sangue. Em alguns casos (cerca de 20%), apresentam retorno dos sintomas após um período de 1 a 3 dias, iniciando a fase imune da doença, que tem duração de 4 a 30 dias. Nesta fase, sintomas mais graves, como meningite e uveíte, podem ocorrer. Anticorpos IgM são comumente encontrados nessa fase, e a gravidade da leptospirose está associada à intensidade da resposta imune humoral do hospedeiro.2,10

A leptospirose é uma vasculite infecciosa. Na forma grave, os pacientes podem desenvolver alterações hemodinâmicas secundárias à hipovolemia devido à desidratação e aos efeitos diretos das toxinas que lesam o endotélio vascular e aumentam a permeabilidade.10

O diagnóstico baseia-se no quadro clínico e nos dados epidemiológicos, sendo confirmado por testes laboratoriais. O diagnóstico clínico pode ser difícil, havendo possibilidade de confusão com dengue, febre hemorrágica por hantavírus, meningite viral ou bacteriana, malária ou hepatites virais. A presença de hipocalemia, um achado inicial e característico de leptospirose, pode apontar o diagnóstico. O diagnóstico definitivo é dado pelo isolamento da leptospira, porém esse é um método difícil, pois necessita de longo período de cultura, permitindo, muitas vezes, apenas um diagnóstico retrospectivo. A detecção de anticorpos IgM por imunoensaio-enzimático (ELISA) é muito sensível e específica (aproximadamente 90% para ambos), embora apresente sensibilidade menor (39%72%) durante a fase aguda. A reação em cadeia da polimerase (PCR) é precoce e sensível, mas seu custo elevado e a necessidade do controle de alta qualidade são as principais dificuldades para a sua aplicação. O método laboratorial mais usado para o diagnóstico da leptospirose é o teste de aglutinação microscópica (MAT), realizado a partir de duas amostras de sangue coletadas com 2 semanas de intervalo entre elas. Os resultados são considerados positivos quando os títulos de anticorpos são quatro vezes superiores ao valor de referência. Sua eficácia foi recentemente investigada pela Sociedade Internacional de Leptospirose, e a taxa de resultados falso-negativo encontrados foi de 13%.2

 

ACOMETIMENTO RENAL

EPIDEMIOLOGIA

Nos países desenvolvidos, a leptospirose é uma causa incomum de insuficiência renal aguda (IRA).11 No entanto, em países tropicais, onde é endêmica, a leptospirose é uma importante causa de IRA. A incidência de IRA varia de 10% a 60%, dependendo da gravidade da doença, idade e definição de IRA.12 Em alguns países, como Tailândia e Singapura, a leptospirose é responsável por mais de 20% dos casos de IRA.13 No Estado de São Paulo, Brasil, 7.374 casos foram notificados nos últimos 10 anos, correspondendo a 22,3% de todos os casos no Brasil ( http://www.cve.saude.sp.gov.br, acesso janeiro/10/2008). No Hospital das Clínicas de São Paulo, entre os 6.777 casos de IRA graves tratados no mesmo período, apenas 60 tiveram leptospirose, uma prevalência de 0,89% (Abdulkader RCRM, dados não publicados). Esta percentagem pode ser observada em hospitais similares em países mais desenvolvidos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O envolvimento renal na leptospirose pode variar de um curso subclínico, com leve proteinúria e alterações do sedimento urinário, a um quadro de IRA grave. Leucócitos e eritrócitos são vistos no sedimento urinário. Proteinúria, quando presente, geralmente é menor que 1 g/24h. Pigmentos biliares e cilindros granulares também podem ser vistos.12

IRA se apresenta frequentemente com rápida elevação da ureia e creatinina séricas e podem estar associadas com icterícia. Insuficiência renal nos pacientes hiperbilirrubinêmicos representa uma forma grave, muitas vezes com oligoanúria.12

A IRA devido à leptospirose geralmente se apresenta de forma não oligúrica e com hipocalemia, que pode ser detectada em 41 % a 45 % dos pacientes com leptospirose associada à IRA.14

Em estudo recente, 58 pacientes com leptospirose e IRA apresentaram diátese hemorrágica (80%), insuficiência hepática (72%), insuficiência respiratória (38%), insuficiência circulatória (33%), pancreatite (25%) e rabdomiólise (5%)15. Hipotensão arterial é comum16,17. O estado hemodinâmico e as alterações na maioria dos pacientes com quadro grave de leptospirose são semelhantes ao que se observa nos pacientes com sepse. Devido à vasodilatação sistêmica, níveis de aldosterona e hormônio antidiurético estão elevados no plasma. Ocorre vasoconstricção renal e diminuição da diurese.18

Disfunções tubulares, principalmente do túbulo proximal, são muito comuns, mesmo na ausência de IRA. Alterações como bicarbonatúria, glicosúria, diminuição da reabsorção proximal de sódio e excreção de ácido úrico e fosfato têm sido observadas, podendo persistir déficit de concentração urinária por períodos prolongados.1 9

A hipocalemia é um achado frequente na IRA da leptospirose, podendo ser verificada em 45% a 74% dos pacientes na admissão hospitalar, sendo necessária a reposição endovenosa de potássio em 80% dos casos. Na IRA da leptospirose mesmo os pacientes oligúricos não costumam apresentar hipercalemia. A hipocalemia é o achado laboratorial mais característico da IRA da leptospirose. Seguro et al.14 mostraram que a IRA da leptospirose era geralmente não oligúrica e evidenciaram hipocalemia em 45 % dos casos. Desta maneira, a IRA da leptospirose, independente da gravidade, do hipercatabolismo, da rabdomiólise, da acidose e da oligúria, caracteriza-se por ser normo ou hipocalêmica. Esta é uma característica importante da IRA por leptospirose no momento do seu diagnóstico.

Outra característica precoce da insuficiência renal são os achados ultrassonográficos que mostram rins aumentados de tamanho, com ecogenicidade do parênquima relativamente normal, indicando nefrite tubulointersticial.20 Os rins voltam ao seu tamanho normal após tratamento eficaz da leptospirose.21

FISIOPATOLOGIA

O comprometimento renal é uma complicação frequente nos pacientes com a forma grave da leptospirose, caracterizado principalmente por uma associação de dano intersticial e tubular.22

Os principais fatores envolvidos na patogênese da IRA na leptospirose são ação nefrotóxica direta da leptospira e ação das toxinas com indução da resposta imune. Alterações hemodinâmicas, icterícia e rabdomiólise também estão associadas à gênese da IRA na leptospirose (Figura 1).

 

 

NEFRITE INTERSTICIAL AGUDA

Estudos experimentais têm mostrado que a IRA está associada à presença da leptospira no tecido renal, desencadeando um processo de nefrite intersticial aguda (NIA), que é o principal mecanismo causador de IRA nesta doença.22 Alguns estudos sugerem que a NIA ocorre depois do dano tubular. Pacientes que morreram com uma semana de doença exibiam necrose tubular aguda (NTA) e edema celular, enquanto que aqueles que foram a óbito com 2 ou 3 semanas de doença apresentavam edema intersticial e NTA, e os que morreram após 3 semanas apresentavam nefrite intersticial severa e difusa.22 Ambas as lesões estão associadas à presença de antígenos da leptospira no tecido renal. A presença da bactéria no mesângio e no interstício renal já foi observada em estudos experimentais, de 3 a 6 horas após a inoculação de L. ictero haemorrhagiae. A passagem da leptospira através do capilar glomerular causa uma proliferação discreta e transitória do mesângio. Alterações glomerulares são muito discretas, com proliferação mesangial leve.

EFEITO DIRETO DA LEPTOSPIRA

Estudo renal após a inoculação de leptospiras em ratos demonstrou que a rota de entrada ocorre por penetração da luz capilar no segundo dia e que a sua entrada no tecido intersticial causando a edema e infiltração celular ocorre do quarto ao oitavo dia. Pode-se identificar a leptospira aderida à superfície epitelial dos túbulos renais após a primeira semana e no lúmen tubular na segunda semana.23

Antígenos da leptospira são encontrados nas células do túbulo proximal e na forma de grandes aglomerados extracelulares no interstício.2 4 Podem ser vistos também focos de NTA.

A membrana externa da leptospira contém componentes antigênicos incluindo lipoproteínas, lipopolissacarídeos e peptidoglicanos, endotoxinas que podem ser responsáveis pela insuficiência renal, levando a disfunção tubular e inflamação. Várias proteínas da membrana externa (OMPs) de espécies patogênicas foram identificadas e localizadas nos túbulos proximais e interstício de animais infectados.25

A proteína de membrana externa mais importante expressa durante a infecção é a LipL32, que afeta diretamente as células tubulares proximais, aumentando consideravelmente a expressão de genes e proteínas pró-inflamatórias, como a óxido nítrico sintetase induzível (iNOS), a proteína quimiotática de monócitos-1 (CCL2/MCP-1), as células T (RANTES) e o fator de necrose tumoral (TNF-α). A quimiocina CCL2/MCP-1 é um dos fatores mais importantes no início da infiltração de células monocíticas na nefrite intersticial, enquanto o TNF-α, uma citocina inflamatória, é uma mediadora de endotoxemia.

Para que ocorra a estimulação de iNOS, CCL2/MCP-1 pela OMP, LipL32 em particular, deve haver nas células dos túbulos proximais a presença de receptores "Toll-like", proteína específica que reconhece padrões moleculares de patógenos atuando como a primeira linha de defesa da imunidade inata gerando resposta inflamatória inicial, neste caso especificamente o TLR2.2 6

Em resumo, a OMP se liga ao TLR2 nas células do túbulo proximal que levam à ativação do fator nuclear NF-kβ, que estimula a produção de CCL2 / MCP-1 e CXCL2/MIP-2 para recrutamento de células inflamatórias. O NF-kβtambém está associado ao aumento da iNOS e do TNF-a nas células do túbulo proximal (Figura 2). 27

 

 

IRA PRÉ-RENAL E ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS

A IRA na leptospirose também pode ter um componente pré-renal. Pode ser observada hipotensão, devido à redução da resistência vascular sistémica e à desidratação.18 A desidratação é um achado frequente, sendo secundária à ocorrência de febre, vómitos e diarreia.14,28,29 A hipotensão pode ser exacerbada pelo déficit na reabsorção de sódio no túbulo proximal, característico da leptospirose. Após reposição volêmica, há melhora do quadro clínico. Estudos mostram que mais de 50% dos pacientes com leptospirose e IRA respondem à hidratação venosa, com melhora da uremia e da oligúria. A hipovolemia pode induzir um aumento da aldosterona e do cortisol, apesar da hipocalemia.3 0 Fenómenos hemorrágicos atribuídos sobretudo à lesão endotelial também contribuem para a ocorrência de hipovolemia. A trombocitopenia pode exacerbar a tendência a sangramento.3 1Em estudo realizado na Tailândia, com pacientes com a forma grave de leptospirose, foram evidenciados três padrões de alterações hemodinâmicas.18 O primeiro padrão, observado em 60% dos casos, foi caracterizado por aumento do débito cardíaco e redução da resistência vascular sistêmica, resultando em hipotensão (padrão semelhante ao que ocorre na sepse e na malária). As alterações hemodinâmicas deste padrão têm início com a ocorrência de vasodilatação periférica, induzida por citocinas e outros mediadores, sobretudo óxido nítrico.18 O segundo padrão, observado em 20% dos casos, foi caracterizado por débito cardíaco, resistência vascular sistêmica e pressão arterial normais, mas com resistência vascular pulmonar aumentada. A elevação da resistência vascular pulmonar pode ser causada por vários fatores, incluindo edema perivascular e fatores humorais, como leucotrienos e tromboxane A2.18 O terceiro padrão foi caracterizado por aumento da resistência vascular sistêmica, resistência vascular pulmonar normal e débito cardíaco relativamente diminuído, quando comparado a outros pacientes. O relativo baixo débito cardíaco pode ser causado por hipovolemia ou miocardite, que é descrita nas formas graves de leptospirose.18

HIPERBILIRRUBINEMIA

A icterícia está presente em praticamente todos os casos de leptospirose grave, também contribuindo para a ocorrência de IRA. Níveis elevados de bilirrubinas levam a alterações da função renal. Sitprija et al.,31 analisando pacientes com icterícia obstrutiva por colangiocarcinoma, observaram que aqueles com bilirrubina sérica total maior que 26 mg/dL apresentavam diminuição da filtração glomerular e da capacidade de concentração urinária. Níveis elevados de bilirrubina são comuns na forma grave da leptospirose e estão associados à presença e gravidade da IRA.

RABDOMIÓLISE

Mialgia tem sido observada em quase todos os casos de leptospirose, mas rabdomiólise, detectada através da elevação dos níveis de creatinoquinase (CK) tem sido descrita em 45% a 62% dos casos.10,19,33 A associação entre rabdomiólise e IRA está bem estabelecida.34,35 Os principais mecanismos de insuficiência renal secundária à rabdomiólise são vasoconstrição renal, obstrução tubular e toxicidade direta da mioglobina.3 4 O papel da rabdomiólise na gênese da IRA da leptospirose não é tão evidente. Níveis elevados de CK são encontrados mais frequentemente nos pacientes com IRA grave do que naqueles com IRA leve, o que sugere que a rabdomiólise possa contribuir para a gravidade da IRA.19

ALTERAÇÕES TUBULARES

A IRA da leptospirose caracteriza-se por ser não oligúrica, com níveis séricos de potássio normais ou diminuídos, em contraste com a IRA de outras causas infecciosas, como malária, difteria e meningococcemia.36,37,38 Estudos experimentais e clínicos mostram que esses achados são decorrentes da lesão do túbulo proximal e da resistência do ducto coletor medular à vasopressina.14,30,39 A lesão do túbulo proximal leva à diminuição na reabsorção proximal de sódio. A resistência do ducto coletor medular à vasopressina leva a defeito de concentração urinária, causando poliúria. O aumento da secreção de potássio no túbulo distal parece ser determinado pelo aumento do fluxo urinário e pelo elevado aporte de sódio ao túbulo distal, e parece ser potencializado por níveis elevados de aldosterona e cortisol.30 Esses achados mostram haver predomínio da disfunção do túbulo proximal e uma integridade relativa dos segmentos distais do néfron quanto à manipulação tubular de sódio e potássio. As proteínas da membrana externa da leptospira, como a LipL32, ativam cascatas dependentes de receptores "Toll-like", que levam à ativação do fator de transcrição nuclear kappa B, quinases ativadas e citocinas, com subsequente dano tubular. A ativação desses mecanismos explica a desregulação dos transportadores de sódio nos rins de pacientes infectados pela Leptospira.40,41 As alterações tubulares precedem a queda da taxa de filtração glomerular na leptospirose. Em estudo experimental recente, foram investigadas as alterações nos transportadores de sódio no rim e no pulmão de ratos com leptospirose. Foi evidenciado que os animais infectados apresentavam significativa redução da expressão da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) no túbulo proximal, aumento da expressão do cotransportador Na+K+2Cl (NKCC2) e redução da expressão de aquaporina 2 (AQP2) na medula dos animais infectados.4 1 No pulmão destes mesmos animais, foi observada redução significativa da expressão da subunidade alfa dos canais epiteliais de sódio (α-ENaC), o que sugere um papel central desta alteração no edema pulmonar observado na leptospirose, uma vez que o transporte de sódio exerce papel central no controle do edema alveolar.4 1 Clinicamente, estas alterações são traduzidas pelas manifestações de insuficiência renal não oligúrica, com aumento da fração de excreção de sódio e potássio, associados à congestão pulmonar.

Estudos experimentais mostram que mesmo na ausência de insuficiência renal pode haver disfunção tubular na leptospirose. Em estudo com porcos-da-índia infectados com leptospira, foi demonstrada fração de excreção de potássio elevada e baixa osmolaridade urinária. Os ductos coletores destes animais mostraram-se resistentes à ação da vasopressina.39 Recentemente, foi demonstrada em estudo clínico com 20 pacientes infectados por leptospirose a presença de proteinúria em todos os casos, hipermagnesiúria em 75% , reabsorção tubular reduzida em 50% e redução da reabsorção de fosfato em 45 % dos pacientes.43

 

TRATAMENTO

ANTIBIOTICOTERAPIA

O diagnóstico e a instituição de terapia adequada precocemente são os pontos mais importantes na leptospirose. Não há consenso quanto ao uso de antibióticos para tratamento da leptospirose.44-4 8 Uma meta-análise recente não encontrou evidência suficiente para indicar

o uso de antibióticos na leptospirose, concluindo, entretanto, que a antibioticoterapia nesta doença parece ter mais benefício que prejuízo.4 4 Em estudo experimental recente foi avaliada a expressão do trocador Na+/H+ do túbulo proximal (NHE3) e do cotransportador Na+K+2Cl (NHCC2) em hamsters com leptospirose tratados e não tratados com ampicilina. Os antígenos da leptospira e a expressão dos transportadores renais foram avaliados através de imuno-histoquímica e da quantificação do ácido tiobarbitúrico (TBARS). O tratamento antibiótico esteve associado a redução significativa dos antígenos da leptospira, expressão normal dos transportadores NHE3 e NKCC2 e níveis reduzidos de TBARS.42

Entretanto, estudos clínicos têm demonstrado que a antibioticoterapia é eficiente nas fases inicial e tardia da doença.49 A partir da recomendação da Organização Mundial da Saúde de 2003, a leptospirose grave deve ser tratada com penicilina endovenosa (1.500.000 U a cada 6h), ceftriaxone (1g uma vez ao dia) ou cefotaxime (1g a cada 6h), todos apresentando eficácia equivalente.50,51 A antibioticoterapia deve ser mantida por 7 dias. Antibióticos de uso oral, como doxiciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina ou azitromicina são efetivos nos casos menos graves de leptospirose como alternativa para pacientes que não possuem envolvimento de órgãos vitais e possam ser tratados ambulatorialmente.51,5 2 A doxiciclina tem sido utilizada principalmente como profilaxia em seres humanos.51

Reação de Jarisch-Herxheimer (JH) pode ocorrer devido ao uso de penicilinas, bem como o surgimento de febre e hipotensão. Toxinas liberadas na lise das leptospiras pelo antibiótico podem induzir a produção e liberação de citocinas. O surgimento da síndrome JH não contraindica a antibioticoterapia.53,54

CUIDADOS INTENSIVOS

A forma severa da leptospirose (Doença de Weil) requer cuidados intensivos, sobretudo com relação à função renal, incluindo a possibilidade de diálise. Hipotensão e hipovolemia são fatores importantes que levam à IRA e estão presentes na maioria dos pacientes. Estas condições precisam ser imediatamente revertidas. Hidratação oral é a primeira escolha. Administração de solução salina endovenosa, nos casos mais graves, deve ser feita de forma cuidadosa para evitar hipervolemia e complicações pulmonares. Pacientes com suspeita de hemorragia pulmonar devem ser admitidos em unidade de terapia intensiva (UTI) e colocados em ventilação mecânica com baixos volumes correntes e alta pressão positiva expiratória final (PEEP) após manobras de recrutamento.

TERAPIA RENAL SUBSTITUTIVA

Estudos recentes têm mostrado o benefício da diálise precoce na leptospirose, com redução das taxas de mortalidade.55 Em estudo realizado em São Paulo, com 33 pacientes com leptospirose internados em uma UTI, foi observada redução significativa da mortalidade no grupo de pacientes que fizeram diálise precoce (na admissão) e diária, em comparação com o grupo que recebeu diálise em dias alternados de início tardio (16,7% vs. 66,7%).55

Não existe consenso sobre a melhor modalidade dialítica na leptospirose, e todas as modalidades já foram utilizadas, incluindo hemodiálise, diálise peritoneal e hemoperfusão.56 Uma revisão recente de casos de leptospirose associada à IRA na Tailândia mostrou que terapias como hemodiálise e hemofiltração, quando comparadas à diálise peritoneal padrão, estão associadas a menor mortalidade, menor tempo de recuperação e mais rápida redução dos níveis séricos de bilirrubina, ureia, creatinina.57

 

RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL

Na forma anictérica, ocorre recuperação da função renal espontaneamente em alguns dias ou uma semana. Normalização dos níveis de ureia e creatinina plasmática geralmente ocorrem na segunda semana da doença concomitante ao aumento do número de plaquetas e queda dos níveis de bilirrubina.2 Estudo prospectivo avaliando função renal a longo prazo de 35 pacientes com IRA e leptospirose, demonstrou que o clearance de creatinina, reabsorção proximal de sódio, acidificação urinária e proteinúria normalizaram no terceiro mês após a doença, mas o déficit de concentração urinária permaneceu prejudicado no sexto mês, final do período de acompanhamento.19

O prognóstico da IRA na leptospirose é geralmente favorável, a menos que complicado pelo envolvimento de múltiplos órgãos. Complicações pulmonares, hiperbilirrubinemia, oligoanúria, diarreia, hipercalemia, idade avançada e infecção associada ou doenças subjacentes pioram o prognóstico, com mortalidade variando de 12% a 36%.10,58-60

 

MORTALIDADE

Uma revisão de estudos em diferentes países (Brasil, Tailândia, Turquia e Antilhas Francesas), utilizando regressão logística para identificar os fatores prognósticos para óbito na leptospirose, mostrou mortalidade entre 15% e 18%.61-63 Óbito é incomum nas formas de leptospirose sem IRA. Os fatores independentes foram associados, principalmente, a complicações pulmonares e renais. Outros fatores, como estado mental alterado, contagem de leucócitos, trombocitopenia e anormalidades no eletrocardiograma também foram relatados como associados à maior mortalidade.61-6 3 A idade não tem sido relatada como fator prognóstico independente. No Brasil, análise de 42 pacientes com hemorragia pulmonar e 66% com IRA revelou uma taxa de mortalidade de 55% . Em estudo retrospectivo realizado no Brasil, com 110 pacientes portadores de leptospirose, foram encontrados como fatores de risco para óbito oligúria, arritmia cardíaca, dispneia e acometimento pulmonar.1 0

 

REFERÊNCIAS

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 Correspondência para: 
Dra. Elizabeth De Francesco Daher 
Rua Vicente Linhares, 1198 
Fortaleza - Ceará - Brasil. CEP: 60135-270 
Tel: 55 (85) 32249725 
E-mail: ef.daher@uol.com.br

 

 

QUESTÕES SIGA

 

1. A leptospirose é causada por uma bactéria do gênero Leptospira. Os principais animais considerados como reservatórios são:
 
a) furão, rato, gambá, codorna.
b) frango, bovino, gato, gavião.
c) macaco-prego, esquilo.
d) rato, cão, bovino, suíno.
e) hamster, cobaia, coelho, frango.

 

2. A leptospirose é uma Doença infecciosa febril de início abrupto, que pode variar desde formas assintomáticas e subclínicas até quadros clínicos graves associados a manifestações fulminantes. Em relação a fase precose dessa doença, é incorreto afirmar:
 
a) É caracterizada pela instalação abrupta de febre, comumente acompanhada de cefaleia e mialgia, anorexia, náuseas e vômitos.
b) Podem ocorrer diarreia, artralgia, hiperemia ou hemorragia conjuntival, fotofobia, dor ocular e tosse.
c) Pode ser acompanhada de exantema e frequentemente, não pode ser diferenciada de outras causas de doenças febris agudas.
d) Esta fase tende a ser autolimitada e regride em 3 a 7 dias, sem deixar sequelas.
e) A manifestação clássica é a síndrome de Weil, caracterizada pela tríade de icterícia, insuficiência renal e hemorragias, mais comumente pulmonar.

 

3. A Leptospirose é uma doença infecciosa, potencialmente grave, causada por uma bactéria, Leptospira interrogans. Assinale a alternativa que indica corretamente como espécies de Leptospira são transmitidos de seus reservatórios animais para os seres humanos:
 
a) Através de mordidas de animais.
b) Através de vetores artrópodes.
c) Através do contato com a urina de um animal infectado.
d) Através de inalação.
e) Através do contato humano com animais infectados.

 

4. A leptospirose é uma vasculite infecciosa. Neste contexto, considere as seguintes informações:

I - Na forma grave, os pacientes podem desenvolver alterações hemodinâmicas secundárias à hipovolemia devido à desidratação e aos efeitos diretos das toxinas que lesam o endotélio vascular e aumentam a permeabilidade.

II - O diagnóstico baseia-se no quadro clínico e nos dados epidemiológicos, sendo confirmado por testes laboratoriais.

III - O diagnóstico clínico pode ser difícil, havendo possibilidade de confusão com dengue, febre hemorrágica por hantavírus, meningite viral ou bacteriana, malária ou hepatites virais.

IV - A presença de hiperpotassemia, um achado inicial e característico de leptospirose, pode apontar o diagnóstico.

a) As informações I, II, III e IV estão corretas.
b) Apenas as informações I, III e IV estão corretas.
c) As informações II, III e IV estão corretas.
d) As informações I, II e III estão corretas.
e) As informações III e IV estão corretas.

 

5. A leptospirose é uma zoonose causada por bactérias do gênero Leptospira que acomete animais domésticos: bovinos, suínos, equinos e cães, podendo ocorrer, também, em animais selvagens. Sobre a zoonose lesptospirose, é INCORRETO afirmar que:
 
a) A classificação sorológica é amplamente utilizada, e sua unidade sistemática é o sorovar, baseado na expressão dos antígenos lipopolissacarídeos.
b) Caracteriza-se por quadro clínico de mieloencefalite com sinais neurolo?gicos, como agressividade, mudanças de comportamento, paralisia progressiva e morte após curta evolução de 7 a 10 dias, decorrente da replicação bacterina neuronal.
c) É uma bactéria aeróbica obrigatória do gênero Leptospira spp e apresenta distribuição mundial, com maior ocorrência em regiões tropicais e subtropicais com altos índices pluviométricos, mantendo-se praticamente de forma endêmica com surtos epidêmicos.
d) São espiroquetas de 0,1 µm de diâmetro e 6 a 20 µm de comprimento, móveis, finas, helicoidais. Apresentam ganchos em uma ou ambas as extremidades e dois filamentos axiais ou endoflagelos, o que lhes conferem motilidade rotacional, progressiva e circular ao redor do próprio eixo.
e) A transmissão da leptospira pode ocorrer pelo contato direto com a pele, mucosa oral e conjuntival com a urina e/ou órgãos de animais portadores. Dessa forma, a via venérea, transplacentária e mamária, ou até o hábito de limpeza da genitália, escroto e tetas, entre os animais, podem constituir-se em rotas importantes de transmissão.

 

6. Assinale a alternativa que completa corretamente o seguinte caso:

Durante atendimento na unidade de saúde, um paciente adulto apresenta febre de início agudo, mialgia nas panturrilhas, vômitos, calafrios, alteração do volume urinário, icterícia em pele e mucosas. Refere contato com água suja e potencialmente contaminada da enchente, mas não utilizou botas e luvas. A situação é compatível com a doença transmitida por urina de rato, cujo agente etiológico bacteriano mais frequente é denominado: ______________________

a) Brucella abortus.
b) Cryptococcus.
c) Plasmodium falciparum.
d) Leptospira interrogans.
e) Haemophilus ducrey.

 

7. Assinale a opção que completa corretamente a seguinte sentença:

A suspeita clínica de leptospirose pode ser confirmada na ______________________ de doença por meio de isolamento de leptospiras em cultura ou pela detecção do DNA dessas bactérias por meio da reação da polimerase em cadeia. A partir do _____________ do início dos sintomas, podem ser feitos testes sorológicos, como o ELISA-IgM e o teste de aglutinação microscópica de leptospiras (TAM).

a) primeira semana e quinto dia.
b) segunda semana e terceiro dia.
c) terceira semana e quinto dia.
d) quarta semana e sexto dia.
e) quinta semana e sexto dia.

 

8. Bactérias em forma de espiral que não coram bem pelo método de Gram, penetram no organismo pela pele e atingem diversos órgãos como rins, fígado e sistema nervoso estão agrupadas no gênero:
 
a) Leptospira.
b) Rickettsia.
c) Chlamydia.
d) Bordetella.
e) Mycobacterium.

 

9. Com base no texto abaixo, assinale a opção correta.

A leptospirose é uma zoonose mundialmente distribuída e que afeta animais silvestres, domésticos bem como o ser humano. Sendo causadora de uma das zoonoses mais dispersas no mundo (Who, 2003), Leptospira spp. tem um vasto repertório de adesinas e lipoproteínas, as quais vêm sendo testadas para o desenvolvimento de uma vacina mais eficiente contra a doença. A suspeita clínica de contaminação por leptospira deve ser confirmada por métodos laboratoriais específicos. Na fase imune da doença (a partir do quinto dia a contar do início dos sintomas), os métodos sorológicos são os mais adequados. Devem ser utilizados os testes de Elisa-IgM. Com base na imagem abaixo, escolha a alternativa que apresenta as etapas corretas e ordenadas para a realização do ensaio de ELISA na determinação do diagnóstico.

a) 1- IgM da leptospira, 2- bloqueio, 3- antigeno do paciente, 4- anticorpo anti-IgM de leptospira conjugado ao cromóforo, 5- substrato para detecção do cromóforo.
b) 1- antigeno do paciente, 2- IgM da leptospira, 3- bloqueio, 4- anticorpo anti-IgM de leptospira conjugado ao cromóforo, 5- substrato para detecção do cromóforo.
c) 1- bloqueio,2- antigeno da leptospira, 3- IgM do paciente, 4- substrato para detecção do cromóforo, 5- anticorpo anti-IgM de humano conjugado ao cromóforo.
d) 1- antígeno da leptospira, 2- bloqueio, 3- IgM do paciente, 4- anticorpo anti-IgM de humano conjugado ao cromóforo, 5- substrato para detecção do cromóforo.
e) 1- antígeno da leptospira, 2- bloqueio, 3- IgM do paciente, 4- substrato para detecção do cromóforo, 5- anticorpo anti-IgM de humano conjugado ao cromóforo.

 

10. Dadas as afirmativas seguintes, acerca da leptospirose,

I. É uma zoonose causada por espiroquetas do gênero Leptospira, móveis e com alto teor lipídico, atribuída à presença de LPS. 
II. As leptospiras são mais facilmente visualizadas por microscopia de campo escuro em preparações a fresco, por contraste de fase, por impregnação pela prata e por imunofluorescência. 
III. O agente causal é um bastonete Gram-negativo, anaeróbio estrito, que apresenta o rato como um dos principais reservatórios. 
IV. A fase tardia ou terciária da doença é caracterizada pela formação de lesões granulomatosas inespecíficas, as gomas. 

Verifica-se que

a) somente I e III são verdadeiras.
b) somente I e II são verdadeiras.
c) somente II e III são verdadeiras.
d) somente III e IV são verdadeiras.
e) todas são verdadeiras.

 

11. Em relação a fase tardia da Leptospirose, considere as seguintes afirmativas:

I - A icterícia é um sinal característico, possuindo uma tonalidade alaranjada muito intensa (icterícia rubínica) e geralmente aparece entre o 3º e o 7º dia da doença. 

II - A ictericia é um preditor de pior prognóstico, devido à sua associação com a síndrome de Weil. 

III - Os médicos devem se basear unicamente na presença de icterícia para identificar pacientes com Leptospirose ou com risco de complicações graves da doença. 

Conclui-se que:

a) Apenas a afirmativa I está correta.
b) Apenas as afirmativas I e II estão corretas.
c) Apenas as afirmativas I e III estão corretas.
d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas.
e) As afirmativas I, II e III estão corretas.

 

12. Em relação a fase tardia da Leptospirose, é correto afirmar:
 
a) Aproximadamente 15% dos pacientes evoluem para manifestações clínicas graves iniciando-se, em geral, após a primeira semana de doença.
b) A manifestação clássica da Leptospirose grave é a síndrome de Weil, caracterizada pela tríade de icterícia, insuficiência renal e hemorragias, mais comumente pulmonar.
c) A síndrome de hemorragia pulmonar é caracterizada por lesão pulmonar aguda e sangramento pulmonar maciço e vem sendo cada vez mais reconhecida no Brasil como uma manifestação distinta e importante da Leptospirose na fase tardia.
d) Esta apresentação clínica cursa com letalidade superior a 50%.
e) Todas estão corretas.

 

13. Em relação a fisiopatologia da leptospirose e a Insuficiência Renal Aguda (IRA), é correto afirmar:
 
a) A hipocalemia é um achado frequente na IRA da leptospirose.
b) Na IRA da leptospirose mesmo os pacientes oligúricos não costumam apresentar hipercalemia.
c) A hipocalemia é o achado laboratorial mais característico da IRA da leptospirose.
d) a IRA da leptospirose, independente da gravidade, do hipercatabolismo, da rabdomiólise, da acidose e da oligúria, caracteriza-se por ser normo ou hipocalêmica.
e) Todas estão corretas.

 

14. Em relação a Leptospirose é correto afirmar:

I - O curso clínico da doença pode ser divido em duas fases, a fase inicial tem duração de 3 a 7 dias, sendo que os indivíduos apresentam febre alta, calafrios, cefaleia intensa e, posteriormente, anorexia, diarreia, náuseas, vômitos e malestar, bem como mialgia mais pronunciada na região da panturrilha.

II - A febre é de 38ºC a 39ºC e remite após 4 a 7 dias do início dos sintomas, sendo impossível isolar a leptospira no sangue.

III -  Em alguns casos (cerca de 20%), apresentam retorno dos sintomas após um período de 1 a 3 dias, iniciando a fase imune da doença, que tem duração de 4 a 30 dias.

IV - Na fase imune da doença, sintomas mais graves, como meningite e uveíte, podem ocorrer. Anticorpos IgM são comumente encontrados nessa fase, e a gravidade da leptospirose está associada à intensidade da resposta imune humoral do hospedeiro.

a) Apenas as informações I e III estão corretas.
b) Apenas as informações II e III estão corretas.
c) Apenas as informações I, III e IV estão corretas.
d) Apenas informações I, II e III estão corretas.
e) Apenas as informações I, II e IV estão corretas.

 

15. Em relação a leptospirose, é incorreto afirmar:
 
a) Doença infecciosa febril de início abrupto, que pode variar desde formas assintomáticas e subclínicas até quadros clínicos graves associados a manifestações fulminantes.
b) A fase precose caracterizada pela instalação abrupta de febre, comumente acompanhada de cefaleia e mialgia, anorexia, náuseas e vômitos.
c) A manifestação clássica da Leptospirose grave é a síndrome de Weil, caracterizada pela tríade de icterícia, insuficiência renal e hemorragias, mais comumente pulmonar.
d) Também chamado de Doença de Weil, síndrome de Weil, febre dos pântanos, febre dos arrozais, febre outonal, doença dos porqueiros, tifo canino e outras.
e) O agente etiológico é um Bacilo Gram-negativo aneróbio obrigatório do gênero Leptospira, do qual se conhecem atualmente 14 espécies patogênicas, sendo a mais importante a L. interrogans.

 

16. Em relação a leptospirose, é incorreto afirmar.
 
a) A leptospirose é uma zoonose causada por microrganismo do gênero Leptospira, um bacilo Gram-negativo anaeróbico obrigatório de ampla distribuição mundial, com duas espécies: L. interrogans (patogênica) e L. biflexa (não patogênica e saprofítica)
b) O complexo L. interrogans é composto por 23 sorogrupos e aproximadamente 210 sorovariantes, sendo que a mesma sorovariante pode induzir diferentes apresentações clínicas.
c) O principal reservatório da leptospira é o rato, principalmente nas áreas urbanas.
d) A transmissão para o homem ocorre através de contato direto com sangue, tecidos, órgãos ou urina de animais infectados, ou por meio do contato indireto, quando a mucosa ou pele lesada entra em contato com água contaminada.
e) Nos países tropicais, é uma doença de caráter endêmico, e os surtos ocorrem durante a estação chuvosa, coincidindo com áreas inundadas.

 

17. Em relação ao dignóstico laboratorial da Leptospirose, considere as seguintes informações:

I - O diagnóstico definitivo é dado pelo isolamento da leptospira, porém esse é um método difícil, pois necessita de longo período de cultura, permitindo, muitas vezes, apenas um diagnóstico retrospectivo.

II - A detecção de anticorpos IgM por imunoensaio-enzimático (ELISA) é muito sensível e específica (aproximadamente 90% para ambos), embora apresente sensibilidade menor (39%72%) durante a fase aguda.

III - A reação em cadeia da polimerase (PCR) é precoce e sensível, mas seu custo elevado e a necessidade do controle de alta qualidade são as principais dificuldades para a sua aplicação.

a) As informações I, II e III estão corretas.
b) Apenas as informações II e III estão corretas.
c) Apenas informações I e III estão corretas.
d) Apenas informações I e II estão corretas.
e) Apenas a informação I está correta.

 

18. Em relação ao modo de transmissão da leptospirose, é incorreto afirmar:
 
a) A infecção humana resulta da exposição direta ou indireta à urina de animais infectados.
b) A penetração do microrganismo ocorre através da pele com presença de lesões, da pele íntegra imersa por longos períodos em água contaminada ou através de mucosas.
c) Frequentemente a transmissão ocorre pelo contato direto com sangue, tecidos e órgãos de animais infectados, transmissão acidental em laboratórios e ingestão de água ou alimentos contaminados.
d) A transmissão entre humanos é muito rara e de pouca relevância epidemiológica, podendo ocorrer pelo contato com urina, sangue, secreções e tecidos de pessoas infectadas.
e) O elo hídrico é importante na transmissão da doença ao homem.

 

19. Em relação ao reservatório da Leptospirose, é incorreto afirmar:
 
a) Os animais sinantrópicos domésticos e selvagens são os reservatórios essenciais para a persistência dos focos da infecção.
b) Os seres humanos são os principais hospedeiros e iniciais dentro da cadeia de transmissão.
c) O principal reservatório é constituído pelos roedores sinantrópicos das espécies Rattus norvegicus (ratazana ou rato-de-esgoto), Rattus rattus (rato de telhado ou rato preto) e Mus musculus (camundongo ou catita).
d) O Rattus norvegicus é o principal portador do sorovar Icterohaemorraghiae, um dos mais patogênicos para o homem.
e) Outros reservatórios de importância são: caninos, suínos, bovinos, equinos, ovinos e caprinos.

 

20. Em relação ao tratamento da Leptospirose, é correto afirmar:
 
a) Na fase precoce, deve ser utilizado a Amoxacilina, em adultos na dose de 500mg, VO, de 8/8 horas, durante 5 a 7 dias.
b) Em crianças, administrar 50mg/kg/dia, VO, a cada 6/8 horas, durante 5 a 7 dias; ou ainda pode ser utilizado Doxiciclina: 100mg, VO, de 12 em 12 horas, durante 5 a 7 dias.
c) A Doxiciclina não deve ser utilizada em crianças menores de 9 anos, mulheres grávidas e em pacientes portadores de nefropatias ou hepatopatias.
d) A Azitromicina e Claritromicina são alternativas para pacientes com contra indicação para uso de Amoxacilina e Doxiciclina.
e) Todas estão corretas.

 

21. Leptospirose é uma infecção aguda, potencialmente grave, causada por uma bactéria do gênero Leptospira, que é transmitida por animais de diferentes espécies (roedores, suínos, caninos, bovinos) para os seres humanos. Sobre essa doença, assinale a alternativa CORRETA:
 
a) Um método de diagnóstico é a imunofluorescência.
b) Os seres humanos são hospedeiros primários, muito eficientes na perpetuação da mesma.
c) Um método de controle da doença em bovinos é a vacinação dos mesmos, entre 2 e 8 meses de idade.
d) Caracteriza-se por quadro clínico de mieloencefalite com sinais neurolo?gicos, como agressividade, mudanças de comportamento, paralisia progressiva e morte após curta evolução de 7 a 10 dias, decorrente da replicação bacterina neuronal.
e) É uma zoonose causada por espiroquetas do gênero Leptospira, móveis e com alto teor lipídico, atribuída à presença de LPS.

 

22. Nos países desenvolvidos, a leptospirose é uma causa incomum de insuficiência renal aguda (IRA). Julgue as seguintes sentenças, como Verdadeira ou Falsa:

(    ) IRA se apresenta frequentemente com rápida elevação da ureia e creatinina séricas e podem estar associadas com icterícia. 

(     )  Insuficiência renal nos pacientes hiperbilirrubinêmicos representa uma forma grave, muitas vezes com oligoanúria.

(     ) A IRA devido à leptospirose geralmente se apresenta de forma não oligúrica e com hipocalemia, que pode ser detectada em 41 % a 45 % dos pacientes com leptospirose associada à IRA.

a) V, V e V.
b) V, V e F.
c) V, F e V.
d) F, V e V.
e) V, F e F.

 

23. O envolvimento renal na leptospirose pode variar de um curso subclínico, com leve proteinúria e alterações do sedimento urinário, a um quadro de insuficiência renal aguda (IRA) grave. Leucócitos e eritrócitos são vistos no sedimento urinário. Proteinúria, quando presente, geralmente é:
 
a) menor que 1 g/24h.
b) maior que 1 g/24h.
c) igual a 1 g/24h.
d) maior que 10 g/24h.
e) maior que 100 mg/24h.

 

24. O estado hemodinâmico e as alterações na maioria dos pacientes com quadro grave de leptospirose são semelhantes ao que se observa nos pacientes com sepse. Devido à vasodilatação sistêmica, níveis de aldosterona e hormônio antidiurético estão elevados no plasma. Neste contexto é correto afirmar:
 
a) Ocorre vasoconstricção renal e diminuição da diurese.
b) Ocorre vasoconstricção renal e aumento da diurese.
c) Ocorre vasodilatação renal e diminuição da diurese.
d) Ocorre vasodilatação renal e aumento da diurese.
e) Apenas aumento da diurese.

 

25. O método laboratorial mais usado para o diagnóstico da leptospirose é o teste de aglutinação microscópica (MAT), realizado a partir de duas amostras de sangue coletadas com 2 semanas de intervalo entre elas. Os resultados são considerados positivos quando os títulos de anticorpos são:
 
a) duas vezes superiores ao valor de referência.
b) seis vezes superiores ao valor de referência.
c) quatro vezes superiores ao valor de referência.
d) oito vezes superiores ao valor de referência.
e) dez vezes superiores ao valor de referência.

 

26. O período de incubação da Leptospirose até o aparecimento dos sintomas é, em média, de 15 dias. As manifestações clínicas da leptospirose podem ser:

(I) doença febril anictérica autolimitada (85%-90% dos casos);

(II) síndrome de Weil caracterizada por icterícia, insuficiência renal, hemorragia e miocardite com arritmias (5%-10% dos casos);

(III) meningite/meningoencefalite; 

(IV) hemorragia pulmonar com insuficiência respiratória.

a) Apenas as afirmativas I, III e IV estão corretas.
b) Apenas as afirmativas II, III e IV estão corretas.
c) As afirmativas I, II, III e IV estão corretas.
d) Apenas as afirmativas I, II e III estão corretas.
e) Apenas as afirmativas I e III estão corretas.

 

27. Os animais sinantrópicos domésticos e selvagens são os reservatórios essenciais para a persistência dos focos da leptospirose. Os seres humanos são apenas hospedeiros acidentais e terminais dentro da cadeia de transmissão. São exemplos de reservatório, exceto:
 
a) Rattus norvegicus (ratazana ou rato-de-esgoto).
b) Mus musculus (camundongo ou catita).
c) Rattus rattus (rato de telhado ou rato preto).
d) caninos, suínos, bovinos, equinos, ovinos e caprinos.
e) Morcegos Microchiroptera e Morcego Megachiroptera.

 

28. Período de incubação da Leptospirose:
 
a) De 1 a 30 dias (em média, de 5 e 14 dias).
b) De 1 a 3 dias (em média, 2 dias).
c) De 20 a 40 dias (em média, de 25 e 28 dias).
d) De 1 a 15 dias (em média, de 10 e 12 dias).
e) De 1 a 3 meses (em média, de 2 meses).

 

29. São características da fase precoce da leptospirose, exceto:
 
a) Caracterizada pela instalação abrupta de febre, comumente acompanhada de cefaleia e mialgia, anorexia, náuseas e vômitos.
b) Podem ocorrer diarreia, artralgia, hiperemia ou hemorragia conjuntival, fotofobia, dor ocular e tosse.
c) Pode ser acompanhada de exantema e frequentemente, não pode ser diferenciada de outras causas de doenças febris agudas.
d) Esta fase tende a ser autolimitada e regride em 3 a 7 dias, sem deixar sequelas.
e) Síndrome de hemorragia pulmonar, caracterizada por lesão pulmonar aguda e sangramento pulmonar maciço.

 

30. São características da fase tardia da leptospirose, exceto:
 
a) Síndrome de hemorragia pulmonar, caracterizada por lesão pulmonar aguda e sangramento pulmonar maciço.
b) Leptospirose grave é a síndrome de Weil, caracterizada pela tríade de icterícia, insuficiência renal e hemorragias, mais comumente pulmonar.
c) Aproximadamente 15% dos pacientes evoluem para manifestações clínicas graves iniciando-se, em geral, após a primeira semana de doença.
d) A icterícia é um sinal característico, possuindo uma tonalidade alaranjada muito intensa (icterícia rubínica) e geralmente aparece entre o 3º e o 7º dia da doença.
e) Esta fase tende a ser autolimitada e regride em 3 a 7 dias, sem deixar sequelas.

 

31. São sinonimia da leptospirose, exceto:
 
a) Febre dos pântanos.
b) Febre dos arrozais e febre outonal.
c) Doença dos porqueiros e tifo canino.
d) Doença de Weil ou Síndrome de Weil.
e) Febre enxatemática.

 

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