Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

1.      Introdução

Os heterosídeos cardioativos são esteroides caracterizado pela sua alta especificidade e poderosa ação sobre o músculo cardíaco. Os esteroides ocorrem como glicosídeos esteroidais e devido a sua sobre o músculo cardíaco são denominados glicosídeos cardioativos.

Desde a antiguidade já era conhecida extratos de diversas plantas contendo glicosídeo  cardioativo que eramutilizados  como diuréticos, tônico cardíaco e emético. Os glicosídeos compreendem uma classe de substâncias químicas formada pela união de moléculas de glicídeos, gliconas, e são chamadas de heterosídeos, e podem desempenhar funções importantes nos organismos vivos.

1. 2.      Distribuição

Os glicosídeos cardioativos no reino vegetal são restritos a angiospermas, os gêneros que concentram nas famílias que possuem glicosídeos  que são Scrophulariaceae ( Digitalis), Asclepiadaceae (Asclepias), Apocynaceae (Acokanthera, Adenium, Apocynum,Nerium, Strophanthus,Thevetia),Liliaceae ( Asphodelaceae) (Urginea e Convallaria), Ranunculacae ( Helleborus e Adonis), Brassicaceae, Celastraceae, Fabaceae, Moraceae e Tiliaceae ( Hegnauer,1970). Também podem ser encontradas no reino animal em algumas espécies de anfíbios (Bufos ssp. ) e lepidópteros, agindo como toxinas ou venenos  que servem como proteção contra os predadores, nos lepidópteros ( lagartas), são provenientes de plantas da família Asclepiadaceae, que é a fonte de alimentação desses animais, existem alguns besouros (Chrysolina ssp.) que sintetizam esteroides cardioativos a partir dos fitosteróis (Bruneton,1993). Estudos mostram que existem características especiais no metabolismo esteroidal de plantas com flores.

1. 3.      Biogênese

Os glicosídeos esteroidais C23 e C24 genina derivada do núcleo fundamental tetracíclico: ciclo pentano – per – hidrofenantreno.

Acredita-se que os cardenolídeos são resultantes da condesação de um derivado da série do pregnano (20-cetopregnano) que é funcionalizado (5–pregnan-3,14,21-triol-20-ona) e uma  unidade dicarbonada ( acetato).

1. 4.      Estrutura Química

As estrutura química dos heterosídeos apresentam-se as oses ligadas a genina de natureza esteroidal da hidroxila B EM C-3,  os resíduos de hexoses podem variar de um a quatro , unidos por ligações B 1-4, quando a glicose esta presente, encontra-se sempre na porção terminal da estrutura. Os heterosídeos podem ser distinguidos em primários e secundários, os primários são encontrados nas plantas frescas, onde contêm uma molécula terminal de glicose, que pode ser facilmente eliminada por hidrólise durante o processo de secagem, onde vão formar os heterosídeos secundários.

Digoxina

 Cardenolídeo

Todas as geninas têm em comum o esqueleto tetracíclico característico dos esteroides, o encadeamento AB é do tipo cis, raramente trans nas (Asclepiadáceas), BC trans e CD cis, sendo esse último caráter conformacional especifico dos cardioativos.

Todas as geninas apresentam duas hidroxilas, uma secundaria e uma terciaria, um hidrogênio ou uma hidroxila em C-5 e uma metila em C-13. O ultimo elemento que completa a estrutura básica das geninas cardiotônicas é a presença de um ciclo lactônico ( alfa e beta) sendo insaturado na posição C-17B.

O tamanho do anel lactônico permite distinguir dois tipos de geninas os cardenolideos e bufadienolídeos.

1. 5.      Relação Estrutura-Atividade

Os heterosídeos cardioativos são mais potentes do que as geninas mas causam efeitos tóxicos similares ( Hoffman e Bigger, 1991). A porção genina do heterosídeo retêm a atividade cardíaca mesmo sendo isolada. A porção osídica confere propriedades de solubilidade, que são importantes na absorção e distribuição dessas moléculas. A atividade cardiotônica dos heterosídeos pressupõe a existência de alguns fatores estruturais essenciais ou favoráveis  a atividade.

A glicona não atua diretamente, e sim modula a atividade, aumenta a solubilidade e poder de fixação no miocárdio.

1. 6.      Propriedades Físico-Químicas

Os heterosídeos são solúveis em água e ligeiramente solúveis no etanol e clorofórmio; insolúveis em solventes orgânicos apolares (benzeno,éter); polaridade depende do número de  hidroxila; as agliconas livres são insolúveis em água e solúveis em álcool e clorofórmio; o anel lactano confere sabor amargo e instabilidade em meio básico ( hidrolisam facilmente em meio básico e o anel se abre. A polaridade da molécula depende da presença ou ausência de hidroxilas suplementares  que determinam o grau de lipofilia  e definem a farmacocinética dos heterosídeos cardiotaivos.

• 7.      Obtenção e Análise

Os heterosídeos cardioativos são encontrados nas plantas em baixo conteúdo, devido a isso os extratos para a caracterização dos compostos devem ser purificados e concentrados; para a extração dos heterosídeos primários são utilizadas plantas frescas ou submetidas a estabilização; exemplo congelamento.  Já no processo de inativação enzimática ocorre a conservação da cadeia de açúcares, a passagem da planta pela operação de secagem ocasiona a perda da molécula de açúcar terminal que é adquirida com heterosídeos secundários.

A técnica para extração consiste na extração a quente com misturas hidroalcóolicas, precipitação de macromoléculas interferentes com acetato de chumbo e participação com solventes de média polaridade, como clorofórmio. Já nas soluções com clorofórmio São realizados as reações de caracterização e análise cromatográfica.  As reações constituem-se de técnicas colorimétricas e são direcionadas a cada componente da molécula de acordo com sua natureza como ciclo lactônico, cadeia osídica e núcleo esteroidal; mas existem heterosídeos que podem ser obtidos diretamente da solução hidroalcóolica mas dependendo do seu grau de hidroxilação.

 A caracterização dos açucares: as reações 2.6-didesóxi-hexose são reações que apresentam interesse, o resíduo clorofórmico obtido na extração é levado a secura e dissolvido em ácido acético concentrado e a essa solução é adicionado o reativo de xantidrol.  Há também as caracterizações de geninas que carecem de especificidade e por isso todas as reações do núcleo esteroidal são válidas. Na analise cromatográfica é usado o método de CCD é utilizado com suporte gel de sílica G; fase móvel, acetato de etila; metanol: água; detecção com ácido tricloroacético em etanol(96%), solução de cloramina T aquecido em 100 a 105ºC por 10 minuto e observação sobre luz ultravioleta.  As analises quantitativas a farmacopeia preconiza o doseamento fotocolorimétrico em 540nm  utilizando o princípio das reações de Kedde eBaljet para doseamento das geninas do tipo cardenolídeo.

• 8.      Farmacologia

Os heterosíeos são recomendados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) geralmente em associação com diuréticos; é uma doença caracterizada pela incapacidade dos ventriculos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo. Quando acontece a ICC ocorre redução de contractibilidade  isso faz com que haja um aumento de resíduo pós- sistólico do consumo de oxigênio e da frequência cardíaca isso leva a um vasoconstrição que irá  diminuir débito rena, ocasionando retenção de sódio e edema. ao utilizar um cardioativo irá aumentar o débito cardíaco, melhorando o retorno venoso,diminuindo a resistência á injeção; o débito renal aumenta, o consumo de oxigênio diminui e a frequência cardíaca é retardada e entre as respostas fisiológicas associadas á insuficiência cardíaca esta um aumento na atividade do sistema nervoso simpático. O uso de heterosídeos cardioativos a pacientes com insufiencia cardíaca aumenta o índice cardíaco e o fluxo

sanguíneo no antebraço e assim reduz a frequência cardíaca, diminuindo a atividade do nervo simpático no músculo esquelético.no músculo cardíaco, os glicosídeos cardioativos  exercem sua atividade  sobre a contractibilidade, condutividade e automaticidade. Com relação á contractibilidade os compostos exercem uma ação inotrópica positiva. Várias hipóteses foram feitas pra elucidar o mecanismo de ação inotrópica positivo dos digitálicos; a teoria mais especifica propõe a ligação especifica e com alta finalidade a biorreceptores da membra da célula miocárdica, o sítio de ligação dos digitálicos é a subunidade alfa  de uma ATPase Na+K+, a inibição causa aumento dos níveis intracelulares de Na+, que modulam a atividade de um carreador de membrana que esta envolvido nas trocas de íons Ca+² por íons Na+, promovendo considerável elevação de níveis intraceluiares Ca+².

Os crdioativos são estreitamente dependentemente da polaridade das moléculas, do grau de hidroxilação das geninas; quanto mais agrupamentos de hidroxila na molécula mais rápido inicia a ação e depois a eliminação dos heterosídeos pelo organismo.o principal reservatório tecidual dos agentes cardíacos é o músculo esquelético  e não o tecido adiposo. Os heterosídeos digitálicos são eliminados sob forma não-modificada, a biotransformação faz pela hidrólise da ligação glicosídica em C-3 beta , por etapas de oxidação de C-3 e consequentemente epimerizaçao e conjugação com ácido glicurônico para produzir o principal produto de eliminação que esta sobre  aforma de glicuronato.

 A toxicidade e reações adversas dos digitálicos advêm geralmente do seu baixo índice terapêutico, a concentração capaz de produzir efeitos tóxicos é apenas duas vezes maior a concentração terapêutica. Os efeitos adversos que podem ocorrer são os transtornos neuropsíquicos, como fadiga, pesadelos, confusão, vertigem, e mudanças de personalidade. Podem também ocorrer toxicidade devido interações medicamentosas.

 9.      Drogas Vegetais Clássicas

As principais drogas são derivados do gênero Digitalis: D purpúrea L.(digitoxina) e D. lanata Ehrh.(digitoxina e digoxina). São essas espécies que cobrem cerca de 90% da produção dos heterosídeos cardioativos  obtidos de fontes naturais. Existem os derivados de sementes de Strophanthus gratus.

As principais fontes são Digitalis  purpúrea (folha); Digitalis lanata (folha); Strophanthus kombe, S.hispidus (sementes); Strophanthus gratus (semente); Urginea marítima (bulbo). As folhas das espécies de Digitalis contem numerosos compostos como flavonóides, antraquinonas, saponosídeos , digitanol-heterosídeos e os de interesse que são os cardioativos. O estrofanto é uma das plantas com atividade  mais importante e por isso era usado em flechas em dose toxicas para envenenar animais. Pode ser empregado na insuficiência cardíaca aguda. a Cila é uma planta bulbosa vivaz da flora mediterânia;  é  composta por frutanos, taninos condensados, flavonoides e heterosideo cardioativos. A espirradeira planta que contêm um látex amargo e muito tóxico, as folhas contêm 1,5% de cardenolídeos.

 10.  Referências Bibliográficas

BARROSO, G. M. Sistemática de angiospermas do Brasil. Viçosa: Universitária, 1991. V.3

BIGGER,J.T.; Jr,M.D.Digitalis toxicty. J.Clin.Pharmacol., v.25, n.10,p.514-521, 1985.

BRUNETON, J.Elementos de Fitoquímica y de farmacognosia.Madrit: Acríbia

KELLY,R.A.;W.T. Tratamento Farmacológico  da insuficiência cardíaca. In: GILMAN, A.G. et al. (ed.).Goodman e Gilman as bases farmacológicas  da terapêutica. 9.ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill Iteramericana, 1996.cap. 34, p.160-193.

HOFMAN, B.F.;BIGGER.J.T. Digital e glicosídeos  cardíacos.In: GILMAN,A.G. et al. (ed.). Goodman e Gilman as bases farmacológicas da terapêutica. 8.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,1991. Cap.34, p.536-552.