Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

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LIGNANAS

LIGNANAS

LIGNANAS, NEOLIGNANAS E SEUS ANÁLOGOS

 

  1. 1.    INTRODUÇÃO

 

As ligninas são substâncias que depositam nas paredes das células vegetais, conferindo a esta notável rigidez. Forma de 15-35% da matéria seca dos troncos de gimnospermas e angiospermas arborescentes, além de serem constituintes da parede celular de tecidos associados a caule, folha e raiz de todas as plantas vasculares, inclusive herbáceas. A quantidade de ligninas existente na superfície da terra é imensa, inferior apenas á quantidade de carboidratos. Dada esta importância, compreende-se facilmente porque ocorrência, função, formação, estrutura, reações e utilização de ligninas recebem tanta atenção.

As ligninas são macromoléculas, polímeros de unidades básicas C6-C3, abrangendo, usualmente, muitas unidades fenilpropânicas. Neste capítulo serão abordadas as micromoléculas mais simples, as lignanas, neolignanas e seus análogos, produtos do metabolismo secundário e responsáveis inclusive por uma gama de atividades biológicas interessantes. Para uma visão mais abrangente sobre ligninas, consultar as seguintes referências: freudenberg e Neish (1968), Sarkanen e Ludwig (1971), Adler (1977) e Abreu (1994).

 

Figura 1

  1. 2.    TERMINOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO

            Lignóide é uma designação genérica, que caracteriza micromoléculas, cujo esqueleto é formado exclusivamente pelo grupo fenilpropânico (C6-C3)n, sendo n restrito a poucas unidades, 1, 2, 3 etc. Os lignóides subdividem-se nos grupos a seguir relacionados. Estruturas representativas para cada grupo são apresentadas:

a)           Lignanas (Do latim lignum = madeira, lenho) são dímeros formados através do acoplamento oxidativo de álcoois cinamílicos entre si ou destes com ácidos cinâmicos. Esse termo, criado em 1942 por Haworth, se prestava muito bem para as poucas substâncias descritas até aquela época. Estruturalmente, os dois resíduos n-propilbenzênicos apresentam o carbono gama (C9) oxigenado como o pinoresinol isolado de espécies de Picea, Pinus e Abies, Ciclolariciresinol de Araucaria angustifólia (Bertol) kuntze e o álcool di-hidrodiconiferílico de larix leptolepis ( Siebold  et Zucc) Gordon.

b)           Neolignanas (Do grego néos = novo, moderno) por causa da crescente variabilidade estrutural a definição de Haworth ficou limitada, o que levou Gottlieb, em 1978, a criar o grupo das neoligananas, que são dímeros oxidativos de alil fenóis e de propenil fenóis, entre si ou cruzados e não apresentam o carbono gama (C-y) oxigenado, como, por exemplo, grandisina isolada de Licaria aurea (huber) Kostem, otobafenol de Osteophloeum platyspermum (Spruce ex A. DC.) Warb. E licarina A de Nectandra glabrescens Benth.

c)            Alolignanas (Do grego állos = um outro) são dímeros mistos de arilpropanóides ou seja, um dos monômeros apresenta o C-y e o outro, não. O termo alolignana não possui conotação biossintética, sendo uma designação meramente estrutural, visto que o dímero que apresenta um dos carbonos gama oxigenado, não necessariamente apresenta acoplamento cruzado entre alil ou propenil fenóis com álcoois cinamílicos ou ácido cinâmicos, pois tais substâncias poderiam ser formadas pela oxidação seletiva de uma neolignana, ou redução seletiva de uma lignana, por exemplo, furoguaiacidina de Guaiacum officinale L., o ácido junaftóico de Juniperus sabina L. e carinatol de virola carinata (Benth) Warb.

d)           Norlignanas (Nor = prefixo comumente usado na nomenclatura química para indicar a remoção de um átomo de carbono de um esqueleto bem definido) é qualquer substância pertencente a um dos grupos acima, com um átomo de carbono a menos em um dos precusores primários, como por exemplo, criptoresinol de cryptomeria japônica (L.F.) D. Don, hidroxi-antrotaxina de metasequoia glyptostroboides Hu et W.C. Cheng e rataniafenol I de Krameria interior Rose et Painter e krameria trianda Ruiz et Pav.

e)           Oligolignóides (Do grego olígos = pouco) são os oligômeros de liganóides, ou seja, os produtos resultantes da condensação de três a cinco unidades fenilpropanóidicas, como, por exemplo, o trímero herpetetradiona  tetrâmero herpetetrol, ambos isolados de Herpetospermum caudigerum Wall. Ex Chakr. E também designados como sesquilignana e dilignana, respectivamente, em analogia à nomenclatura dos terpenóides.

Heterolignóides (Do grego héteros = diferente) são constituídos de moléculas de estruturas diversas, como, por exemplo, um lignóide acoplado a uma outra classe de produtos naturais, como a quielcorina isolada de Kielmeyra coriácea Mart., um xanton            olignóides, a propacina isolada de Protium opacum Swart, um cumarinolignóides, e o complexo lignana-iridóide-glicosilado isolado de Buddleja davidii Franch.

 

 

  1. 3.    ESTRUTURAS BÁSICAS E NUMERAÇÃO

Mais de 500 lignóides estão relatados na literatura. Desse total, 90% pertencem ao grupo das lignanas e neolignanas e pelo menos quatro dezenas de esqueletos carbônicos diferentes são conhecidos.

São assim denominados: diarilbutano(8.8’) ou quando apresentam um grupo lactona diarilbutanolido(8.8’, 9.0.9’), ariltetralina(8.8’, 6.7’ e 8.8’,9.09’,6.7’), dibenzocicloctan(2.2’,8.8’ e 2.2’,8.8,9.0.9’), tetrahidrofurano(7.0.7’,8.8) e furofurano(7.0.7’,8.8’,9.0.9’ e 7.0.9’,8.8’,9.0.7’), benzofurano(7.0.2’,8.1’ e 7.0.4’,8.3’),futoenona(8.1’,7.9’,6’.0.8’),diidrodieugenol(3.3’), diarilciclobutano(7.7’8.8’), ariloxiarilpropano(8.0.4’), benzodioxano(7.0.3’,8.0.4’) e bicicloctano(8.1’,7.5’).

Figura 2

 

 

 

 

  1. 4.    BIOGÊNESE

Segundo a hipótese formulada por Birch(1963), o caminho biossintético dos arilpropanóides, precursores primários dos lignóides, desenvolve-se a partir da fenilalanina ou da tirosina, pela via redutora, que envolve a formação de ácidos cinâmicos, aldeídos cinâmicos e álcoois cinamílicos. Se o álcool for convertido a pirofosfato, o éter resultante será altamente susceptível ao ataque nucleofílico, fato conhe cido em muitas reduções biológicas. A ação enzimática de NADP conduziria aos alil e propenil fenóis.

Portanto quatro monômeros estão envolvidos no acoplamento oxidativo d processo biogenético dos lignóides: ácido cinâmico, álcool cinamílico, propenilfenóis e alilfenóis. Essas unidades precursoras são distribuídas em dois grupos de acordo com a estrutura e ocorrência: Grupo A- ácido cinâmico(a) e álcool cinamílico(a’).

Grupo B- propenilfenóis(b) e alilfenóis(b’)

A análise estrutural dos homolignóides, derivados do acoplamento oxidativo dos monômeros envolvidos no processo biogenético, revela a existência de produtos formados pelo acoplamento de ( a+a, a+a’, a’+a’),(b+b, b+b’, b’+b’) ou deles cruzados (a+b, a+b’, a’+b, a’+b’), resultando em lignanas, neolignanas e alolignanas, respectivamente.

A biogênese dos lignóides, principalmente das lignanas e neolignanas, que formam a grande maioria das substâncias conhecidas, pode ser explicada pelo acoplamento oxidativo entre unidades monoméricas radicalares. Esses radicais podem apresentar várias estruturas canônicas de ressonância. Dependendo do acoplamento desses radicais nas diferentes posições possíveis, origina-se o lignóide de determinado tipo estrutural.

Assim, o acoplamento oxidativo entre esses radicais (p.ex.propenila, alila, cinamoila e cinamila) seguido da adição de um ou dois íons hidretos, adição de íon hidreto mais hidroxila inter ou intramolecular e ciclização e aromatização, conduzem a vários tipos de neolignanas ( ácido nordi-hidroguaiarético, galbulina, gomisina N, galgravina, eusiderina A, burchelina e magnolol) e lignanas ( hordatina, podofilotoxina e iangambina).

Aspectos configuracionais desempenham um papel de grande importância na química e bioquímica dos lignóides. Com algumas exceções, possuem dois, três, cinco e até mais centos assméticos. Os grupos arila dos precursores são comumente substituídos por grupos hidroxila, metoxila e metilenodioxi, por exemplo, guaiacila(3-OMe, 4-OH), veratrila(3,4-OMe), piperonila( 3,4-O²CH²), metóxi-piperonila(3-OMe, 4,5-O²CH²), siringila(3,5-OMe, 4-OH) e tri-metóxi-fenila(3,4,5,-OMe). Para maiores detalhes sobre biossíntese e reatividade de lignanas e neolignanas, consultar os trabalhos de revisão de Gottlieb e Yoshida (1984) e Dewick(1989).

 

 

 

  1. 5.    OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO

Os lignóides são amplamente distribuídos no reino vegetal. Se de um lado as plantas lenhosas são mais ricas em lignanas, nos arbustos predominam as neolignanas. Por outro lado, se considerados os produtos resultantes do acoplamento oxidativo dos monômeros do grupo A( biossíntese apoiada nos álcoois cinamílicos, que dão origem às lignanas), verifica-se que esses são de vasta distribuição no reino vegetal e foram detectados em 75 famílias. Estão bem representados em angiospermas e em poucas gimnospermas. Já os metabólitos derivados do grupo B (propenilfenóis e alilfenóis, que dão origem as neolignanas), tem se concentrado em poucos taxa morfologicamente aparentados como  magnoliales,laurales e piperales,embora não signifique, no entanto, que sejam restritas a essas taxas. No brasil, o grupo de pesquisas liderado pelo prof. Gottlieb contribuiu significativamente para o conhecimento da química das neolignanas. A familia lauraceae foi a mais estudada, principalmente os gêneros Aniba, Licaria, Nectandra e Ocotea, com quase duas centenas de substâncias inéditas registradas na literatura. Numa avaliação aproximada, já foram isolados por volta de 700 lígnóides , dos quais 390 lignanas, 270 neolignanas  e 50 outras, abrangendo alolignanas, norlignanas ,oligoligóides e heterolignóides.

Para maiores informações sobre a ocorrência e distribuição de lignóides no reino vegetal pode-se consultar as seguintes referências até 1976 o trabalho de revisão editado por Rao (1978); entre 1977 e 1983, o assunto foi revisado por  Whiting (1985); de 1984 a 1987 a revisão de Massanet et al. (1989); Whiting (1990) também revisou a literatura entre 1986 e 1988, e Ward (1993,1995,1997 e 1999) revisou a literatura entre janeiro de 1989 e dezembro de 1997.

 

  1. 6.    ATIVIDADES BIOLÓGICAS

O elevado número de lignanas e neolignanas  distribuidas no reino vegetal leva a suposição de que as propriedades biologicas dessas substâncias sejam essênciais ao desenvolvimento do próprio vegetal e ao controle deste a vida circunjacente.Por isso, não é de se admirar que também essas substância possam ser aproveitadas diretamente pelo homem ou servindo de modelo para síntese de farmácos. Nesse sentido, provadas desse grupo é um pequeno resumo aqui apresentado.

Com base em fitoquimica comparada, Gottliieb (1982) mostrou que os lignóides são indicadores do processo evolutivo em angiospermas e desempenham um papel na adaptação ecológica. Há evidências de que esse grupo de substâncias esteja envolvido em interações de plantas como fungos , insetos ou com outras plantas.

 

  1. 7.    PROPRIEDADES, OBTENÇÃO E ANÁLISE.

            Não existem reações químicas gerais, de coloração ou de precipitação, para detectar lignóides em extratos vegetais.  As neolignanas, que são dímeros fenilpropanóidicos, são solúveis em solventes apolares, principalmente se porção do anel aromático estiver metoxilada, como acontece na maioria das vezes. As liginanas são sólidos incolores cujo ponto de fusão varia de 60 a 300°C e, por apresentarem carbono gama oxigenado, são de polaridade intermediária.

Atenção crescente tem sido dispensada na padronização de métodos de análise de lignanas e neolignanas, não só para extratos de plantas como também para fluidos biológicos. Além dos métodos tradicionais de separação envolvendo cromatografia em coluna gel de sílica são empregadas também CG-MS, LC-MS E CLAE.

 

  1. 8.    DROGAS VEGETAIS CLÁSSICAS

 

PODOFILO

Nome científico: Podophyllum peltatum L.; Podophyllus hexandrum Royle.

Família botânica: berberidaceae.

Parte usada: rizomas e raízes dessecadas.

            Podophyllum peltatum L. é uma erva perene, nativa nas regiões orientas dos Estados Unido e Canadá, empregada antigamente pelos índios e pelos primeiros colonizadores como cáustico para certos papilomas, como vermífugo e emético. Desta planta prepara-se “resina de podofilo”, de que se extraem diversas lignanas do tipo ariltetralinas, com propriedades antineoplasicas, sendo a mais conhecida a podofilotoxina.

            Podophyllus hexandrum Royle é uma espécie nativa da Índia que produz 12% de resina e contém quase o dobro de podofilotoxina da espécie norte-americana.

            Constituintes químicos:

            As substancias presentes são todas lignanas do tipo ariltetralinas, na forma livre ou como glicosídeos: Podophyllus hexandrum Royle (24 lignanas), P.peltatum  (17 lignanas), P. versipelle Hance (13 lignanas) e P. sikkimensis R.Chatterjee et mukerjee( apenas uma).

            Emprego farmacêutico:

            A utilização terapêutica sistêmica de preparações com a podofilotoxina não é aceitável, devido a sua elevada toxicidade, que inclui distúrbios gastrintestinais, renais, hepáticos e no sistema nervoso central, em tratamento tópicos a resina de podofilo é utilizada como agente antimitótico, principalmente em condilomas externos pequenos, ou como queratolítico.

            GUAIACO

            Nome científico: guaiacum offinale l. e Guaiacum sanctum L.

            Família botânica: Zygophyllaceae

            Parte usada: Resina obtida do lenho.

            A resina de guaiaco é obtidado lenho de Guaiacum offcinale L. e Guaiacom sanctum L., pequenas árvores perenes que se encontram nas regiões áridas da América tropical. Da resina de guaiaco se prepara um reativo tradicional para a pesquisa de osidases e peroxidases. Um dos constituintes mais importantes é α-guaiacônico, que é uma neolignanas do tipo furano.

            Constituintes químicos:

            Resinas (15 a 20%): ácido guaiar ético, ácido di-hidroguaiarético, guaiacina, isoguaiacina, ácido α-guaiacônico, furoguaiacidina, tetra-hidrofuroguaiacina A, furoguaiaoxidina. Foi descrita, ainda, a presença de β-sitosterol, ácido aleanólico e saponinas.

            A resida de guaiaco tem sido utilizada no tratamento de reumatismo subagudo, profilaxia da gota e artrite reumatoide. Atividade antimicrobiana esta associada a diversos lignóides presentes. Também usada sob a forma de tinturacomo reagente das oxidases, peroxidases e outras substâncias oxidantes, que determinam o aparecimento de cor azul devido à oxidação do ácido α-guaiacônico em azul de guaiaco.

 

CARDO-SANTO

Nome científico: Silybum marianum (L.) Gaertn

            Família botânica: Asteraceae

Parte usada: frutos maduros

            O cardo-santo, também conhecido popularmente por cardo-de-leite ou cardo-maria é uma erva boanual, espinescentes, maculadas de branco, grandes; flores róseas dispostas em capítulos terminais guarnecidos de brácteas também espinescentes. É oriunda da Europa e ambientada no Brasil, como plantas ornamentais.

            Constituintes químicos:

            Os frutos acumulam lipídio (20 a30%), além de proteína, carboidratos e alguns flavonoides. Como componente de ação anti-hepatotóxica considera a mistura de substância denominada silimarina, presente entre 1,5 a 3% do peso da droga. A silibina é um heterolignóide de núcleo benzodioxano formado pela adição do álcool coniferílico à taxifolina. Os outros constituintes da salimarina são silidianina, a taxifolina e a silicristina

.

            Emprego farmacêutico

            O cardo-santo é a droga vegetal de maior tradição de uso em distúrbios hepáticos, e por isso, vem sendo investigada com muito interesse. Na Europa e também no Brasil são comercializados produtos contendo o extrato padronizado com base na mistura de flavolignanas silimarina, com indicação em disfunções hepáticas, inclusive cirrose hepática.

 

  1. 9.    REFERÊNCIAS

Farmacognosia: da planta ao medicamento / organizado por Cláudia Maria Oliveira Simões... [etal.] 6.ed.1.reimp.-Porto Alegre: Editorada UFRGS; Florianópolis: Editora da UFSC, 2010.

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