Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho
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IMUNOSSENESCÊNCIA
Tonet, Audrey Cecília and Nóbrega, Otávio de Tolêdo Imunossenescência: a relação entre leucócitos, citocinas e doenças crônicas. Rev. bras. geriatr. gerontol., Ago 2008, vol.11, no.2, p.259-273.
Sabe-se que, com relação ao processo de envelhecimento, existem na literatura variáveis que são divergentes e que ainda estão sendo estudadas para se entenda melhor esse processo. Uma das mais intrigantes é o perfil do funcionamento do sistema imunológico de um indivíduo idoso, para o qual a literatura apresenta uma visão consensual de que ele se torna menos eficiente. 6 Entretanto, outros estudos sugerem uma reestruturação dos componentes do sistema imunológico no envelhecimento, podendo levar em alguns casos a funções aumentadas ou diminuídas. 7 O sistema imunitário pode ser afetado por condições nutricionais inadequadas, níveis exagerados de estresse, doenças e outros fatores, os quais vão se alterando com o envelhecimento e que por muitas vezes comprometem a funcionalidade do mesmo.
O termo imunossenescência usualmente refere-se às disfunções do sistema imunitário relacionadas com a idade que contribuem para uma maior incidência de doenças infecciosas ou mesmo crônico-degenerativas, tais como hipertensão, reumatismo, aterosclerose, coronariopatias, todas prevalentes na população de idosos. 7 Na atualidade, acredita-se que não apenas doenças, mas também achados clínicos comumente envolvidos com o envelhecimento, tais como a perda de massa muscular, o aumento dos níveis plasmáticos de proteínas de fase aguda e a diminuição sérica de microelementos essenciais, sejam conseqüências de desequilíbrios. 8
Apesar de todas as células imunologicamente ativas poderem exibir alterações relacionadas à idade, os linfócitos T são as células efetoras da resposta celular que mais sofrem os efeitos do envelhecimento. Uma das características do sistema imunitário do idoso é a involução do timo, que sofre uma alteração histológica, uma vez que o tecido linfóide é gradualmente substituído pelo tecido adiposo, o que provoca diminuição progressiva na capacidade de proliferação de linfócitos T. 9 Com o envelhecimento, uma outra alteração que ocorre no sistema imunológico é o aumento na proporção das células de memória, quando comparadas com as células virgens, o que conseqüentemente diminui a ação de defesa contra novos antígenos e pode deixar o organismo mais vulnerável. 5
Outra possível explicação para um esgotamento das funções imunológicas consiste na senescência replicativa dos linfócitos – estado em que as células cessam o processo de divisão celular devido ao encurtamento da região final dos telômeros, conseqüência do próprio processo de divisão celular. 7 Essas células senescentes refletem um processo normal de envelhecimento celular pelo qual as células encurtam os telômeros a cada ciclo de divisão celular até chegarem a um impedimento da proliferação mitótica. O número das divisões celulares depende da espécie, da idade e do conjunto genético do indivíduo. Isso pode explicar o fato de células de pessoas jovens serem capazes de um número maior de divisões do que as células de indivíduos idosos. 10
Outro tipo celular fundamental para a resposta imunológica são os linfócitos B. Estes, por sua vez, não apresentam alterações significativas em termos de funções e de variações numéricas no sangue periférico de indivíduos idosos. Suas modificações estão relacionadas com as alterações sofridas pelos linfócitos T, que apesar de serem células morfologicamente diferentes, realizam suas funções em conjunto. As modificações em nível de anticorpos também são pouco significativas e por vezes contraditórias, no que diz respeito ao aumento ou diminuição das imunoglobulinas. Além disso, o envelhecimento também está associado a um aumento dos níveis de auto-anticorpos na circulação, principalmente IgM e IgG. Há um aumento na freqüência da auto-reatividade, que parece originar-se na diminuição do potencial de regulação imune. 5
A célula NK ( Natural Killer ) é outro tipo celular que também apresenta divergências entre os achados na literatura. São linfócitos granulares que expressam em sua superfície receptores como CD56 e CD16, e que possuem a função de lisar determinados tumores e células infectadas por vírus sem a necessidade de uma sensibilização prévia. Com o envelhecimento, o número de células NK aumenta, mas não a sua atividade citotóxica. 11
CITOCINAS
O sistema imunológico apresenta, em sua composição, proteínas responsáveis pela mediação das respostas imunológicas, tornando-as mais eficazes. São as citocinas, proteínas reguladoras, de baixo peso molecular, produzidas por diferentes tipos celulares e que agem de maneira autócrina, parácrina e endócrina em resposta a inúmeros estímulos. Interagem com as células através de receptores específicos de alta afinidade, e exercem suas funções em concentrações baixas, da ordem de picomolar. As citocinas regulam a intensidade e a duração da resposta imunológica por meio da estimulação ou da inibição da ativação, proliferação e/ou diferenciação de várias células e através da regulação da secreção dos anticorpos ou outras citocinas. 12
Existem determinadas características inerentes às citocinas, são elas: i ) pleiotropia - uma única citocina exercendo diferentes efeitos biológicos em diferentes tipos celulares; ii ) redundância – duas ou mais citocinas que desempenham as mesmas funções; iii ) sinergismo - o efeito combinado de duas ou mais citocinas é maior do que as ações somadas das citocinas individuais; iv ) antagonismo – os efeitos de uma citocina inibem ou compensam os efeitos de outra citocina; v) indução em cascata – as ações de determinada citocina em suas células-alvo são responsáveis por estimular a produção de outras citocinas. Essas características permitem que as citocinas regulem a atividade celular e a resposta imunológica de forma coordenada e interativa.
Em regra, citocinas ligam-se a receptores específicos nas membranas das células-alvo, desencadeando vias de transdução de sinais que induzem expressão gênica. 12 A formação do complexo IL-6/IL-6R, por exemplo, associa-se com glicoproteínas ligantes denominadas gp80 e gp130. Desta forma, desencadeiam-se processos intracelulares de crescimento e diferenciação. 13
São descritos na literatura diferentes tipos e famílias de citocinas, com funções que influenciam direta ou indiretamente o sistema imunológico. Dentre as citocinas de caráter pró-inflamatório, a interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral (TNF-α) podem ser enumeradas como as de maior destaque. Além disso, a interleucina-2 (IL-2) e o interferon-γ (INF-γ) também estão relacionados com as funções efetoras da resposta imunológica de ativação e proliferação celular.
O balanço de citocinas no organismo também sofre alterações com o processo de envelhecimento, possivelmente por quebra da homeostase de sua produção e liberação. Esse desequilíbrio pode ser exemplificado pela queda dos níveis plasmáticos de IL-2 e um aumento na produção da IL-6 com o envelhecer. 14 Com a baixa proliferação dos linfócitos T, ocorre uma diminuição na produção da interleucina-2 (IL-2), importante fator de crescimento para linfócito T, bem como uma redução da forma solúvel do seu receptor específico (sIL-2R) quando comparados com a produção deste fator em células de indivíduos jovens. 9
Esses achados estão diretamente relacionados com o fenômeno do inflammaging , que figura como outra importante característica do processo de imunossenescência. Definido como um estado de atividade inflamatória basal que pode ser conseqüência tanto de um estresse antigênico crônico quanto de uma maior produção idiopática de citocinas pró-inflamatórias, pode implicar o aparecimento das doenças crônicas. 15 Enquanto processo inflamatório característico do envelhecimento, o inflammaging aparenta ser uma propensão progressiva a um estado pró-inflamatório fortemente influenciado pela genética 16 e pelo estado energético-metabólico exibido pelo organismo. 17 Ademais, a hipótese do inflammaging ganhou robusto subsídio com o desvendamento do papel supressor dos linfócitos T reguladores (CD4+CD25+). Ensaios funcionais dão conta de uma redução marcante da ontogênese e da funcionalidade deste tipo celular com o envelhecimento, 18 o que pode justificar a reduzida eficiência do sistema imunológico, a reatividade inespecífica e a elevada prevalência de quadros auto-imunitários em idosos.
FATOR DE NECROSE TUMORAL-ALFA (TNF- ɑ)
O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), por ser uma citocina com propriedade pró-inflamatória, encontra-se envolvido com indução de outras citocinas (IL-6 e IL-1, por exemplo), aumento da permeabilidade vascular, ativação de monócitos e neutrófilos e a destruição direta de células infectadas ou malignas. É uma das principais citocinas mediadoras do choque séptico bacteriano, sendo sua produção estimulada por bactérias gram-negativas. Além disso, pode desempenhar também importante papel na resposta imunológica desencadeada por outros organismos infecciosos.
TNF-α tem sua produção a partir de macrófagos e mastócitos, tendo como principal alvo as células tumorais e as células inflamatórias. O principal estímulo para sua liberação são os lipopolissacarídeos (LPS), moléculas também chamadas de endotoxinas, derivadas da parede celular bacteriana. Entretanto, ativação de células NK e de linfócitos T também pode contribuir para a produção desta citocina. Desta forma, TNF-α é importante mediador da imunidade inata, assim como da imunidade adquirida, e um elo de ligação entre as respostas imunológicas específicas e as respostas de fase aguda. 12 Em regra, a literatura científica aponta que leucócitos de indivíduos idosos produzem maior concentração do TNF-α após indução com LPS, quando comparados com os leucócitos de indivíduos jovens. 6,9 No entanto, a questão permanece contestável, haja vista relatos em contrário. 5
Já que variações nas freqüências alélicas na região promotora dos genes das citocinas podem ser relacionadas com sua produção e liberação, os polimorfismos de nucleotídeo único ( single nucleotide polymorphisms - SNPs) na região promotora do TNF-α vêm sendo associados com uma maior suscetibilidade a doenças de caráter inflamatório. 7 Um estudo sugere que a variante alélica A do polimorfismo da –308 da região promotora do TNF-α influencia na resistência à insulina, no percentual de massa gorda e aumenta os níveis séricos de leptina. 19 Entretanto, as pesquisas relacionando polimorfismo alélico e concentrações séricas de TNF-α ainda são recentes e, por vezes, conflitantes em seus achados, sendo necessária a realização de mais estudos para confirmação da influência desses polimorfismos no processo de imunossenescência.
INTERFERON-GAMA (INF-γ)
Interferon-gama (IFN-γ) desempenha importante papel na regulação da resposta imunológica celular. Similarmente à IL-2, INF-γ está relacionado com funções efetoras da resposta imunológica de ativação e proliferação celular, ações características de células do perfil T H 1 de linfócitos auxiliares. É produzido principalmente por células T H 1 e células NK. Possui como principais funções biológicas a ativação metabólica de macrófagos estimulando atividade antimicrobicida, expressão de MHC de classe II e ativação de células NK para secreção de IL-12 que promove a diferenciação de células T H em células T H 1. 20 INF-γ, em associação com a IL-2, tem a capacidade de ativar células CD8+, as quais têm como principal função a atividade citotóxica antígeno-específica.
Conforme estudos descritos na literatura, idosos possuem capacidade reduzida de produzir INF-γ. Essa capacidade reduzida pode ser um dos principais pontos de diminuição da atividade citotóxica dos linfócitos, aumentando assim a probabilidade de se desenvolver infecções e neoplasias. 9 Assim como outras citocinas, a regulação da expressão do INF-γ também apresenta um controle a nível transcricional. Polimorfismos na região promotora do gene são responsáveis por influenciar a atividade e interferir nas ações biológicas dessa citocina. Estudos imungenéticos sobre o INF-γ têm ênfase sobre a variação +874 T→A que foi associada com produção diferencial da citocina in vivo . 21 No entanto, permanece por ser mais bem investigada a relação entre as concentrações séricas dessa citocina e o desenvolvimento de distúrbios de saúde.
INTERLEUCINA-6 (IL-6)
entre os mediadores inflamatórios circulantes, a IL-6 é considerada um dos mais importantes, sendo amplamente estudada por associação a distúrbios crônicos ( quadro 1 ). Para estudiosos da senescência biológica, ela é chamada de “citocina do envelhecimento” e seus níveis séricos normalmente encontram-se elevados com o avançar da idade. 6
Quadro 1 Estudos que apontam associação de níveis ou genótipos de IL-6 com doenças crônicas apresentadas por idosos
| Estudo | Variável | Desenho | Resultado |
|---|---|---|---|
| Jenny et al. , 2002 | níveis séricos e polimorfismo -174 G/C | caso-controle prospectivo; 5888 brancos ou negros norte-americanos ≥ 65 anos; homens e mulheres. | níveis de IL-6 ≥ 1,27 pg/ml associados com maior incidência de fatores de risco cardiovascular (idade, IMC, insulinemia, hipertensão arterial e hipertrofia ventricular). |
| Kado et al. , 1999 | níveis séricos de IL-6 | caso-controle transversal; 57 diabéticos tipo II (23-77 anos) e 15 normoglicêmicos (25-76 anos) japoneses. | nível elevado de IL-6 ( X = 3,48 pg/ml) associado com maior prevalência de diabetes mellitus. |
| Bonafè et al. , 2001 | polimorfismo -174 G/C | corte transversal; 482 mulheres e 218 homens italianos; 60 – 110 anos | proporção de homozigotos G decresce em centenários mas não em centenárias, implicando maior predisposição genética à produção de IL-6 com desvantagem para longevidade. |
| Forsey et al., 2003 | níveis séricos de IL-6 | caso controle transversal; 138 idosos suecos com idades = 86 ou 94 anos, e 18 controles entre 32 e 59 anos; homens e mulheres. | nível mais elevado de IL-6 ( X = 3,16 pg/ml) entre os idosos; no grupo dos idosos, dosagens foram mais acentuadas naqueles que exibiam saúde classificada como frágil. |
| Licastro et al ., 2003 | polimorfismo -174 G/C | caso controle transversal; 332 idosos italianos portadores de Alzheimer ( X = 71 anos) e 393 não portadores ( X = 76 anos); homens e mulheres. | nível de IL-6 plasmática significativamente maior em portadores de Alzheimer dos genótipos CC e GC. |
| Tonet et al ., 2008 | níveis séricos e polimorfismo -174 G/C | corte transversal; 193 mulheres brasileiras ≥ 60 anos; diversas co-morbidades. | casos de hipertensão arterial e intolerância à glicose mais prevalentes entre portadores do alelo G, com leve tendência a exibirem maior nível sérico de IL-6. |
Il-6 é uma citocina com características estruturais pertencente à família da hematopoietina, com massa molecular inferior a 30 kDa. 12 Tem a sua síntese a partir de linfócitos T e macrófagos, podendo também ser produzida a partir do tecido adiposo. 22 Em seres humanos, encontra-se IL-6, sendo ainda produzida a partir de células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta à IL-1 e ao TNF-α. 12
Participa da homeostase dos sistemas neuro-endócrino e imunitário por desempenhar importantes papéis nas reações de fase aguda, na resposta ao estresse e no equilíbrio entre as vias pró-inflamatórios e antiinflamatórios. 23 Como exemplificação de sua influência na resposta de fase aguda, pode-se ressaltar sua ação promotora da síntese de proteínas plasmáticas, como o fibrinogênio por hepatócitos. Ademais, IL-6 age, isoladamente ou de forma auxiliar, na proliferação, diferenciação, crescimento e atividade de diferentes tipos celulares tais como células mielóides, megacariócitos, osteoclastos, células neurais e hepatócitos. 12,24 Pode funcionar também como um fator de crescimento para as células B durante o processo de diferenciação desses linfócitos. Similarmente, pode agir como fator de crescimento para algumas células plasmáticas malignas que crescem independentemente e secretam IL-6 como um fator de crescimento autócrino. 12
Na atualidade, a literatura científica comporta evidências de associação dos níveis de IL-6 com entidades clínicas que representam agravos à saúde característicos do envelhecimento, tais como: perda de massa corporal magra, anemia, osteopenia, diminuição da albumina sérica e aumento de proteínas inflamatórias (Proteína C Reativa e Amilóide A). 25
No que se refere ao perfil de morbidades prevalentes e impactantes para a saúde na terceira idade, cabe ressaltar trabalhos que apontam para um maior nível sérico de IL-6 entre idosos com desordens linfoproliferativas, mieloma múltiplo, doenças de Alzheimer e osteoporose, 24 bem como aqueles estudos que associam IL-6 com maior declínio funcional e mortalidade acentuada do indivíduo. 26,27
Acredita-se que determinados polimorfismos do gene de IL-6 estão associados a uma maior produção deste mediador inflamatório, sendo sua produção geneticamente influenciada e dependente da idade e do gênero. 28,29 Sugere-se então que essas variações alélicas possam ao menos em parte explicar a suscetibilidade às doenças, uma vez que podem vir acompanhadas pelo aumento dos níveis séricos de IL-6. O polimorfismo do gene da IL-6 vem sendo estudado e associado com a presença de várias doenças agudas e crônicas, sendo o SNP na posição -174 o principal foco das pesquisas. Além dele, existem outros pontos singulares de polimorfismo na região promotora da IL-6, a saber, as variações -597G/A e -572G/C. No entanto, essas variações se encontram em desequilíbrio de ligação com o polimorfismo -174 C/G, de modo a se convencionar o estudo deste último. 30-32 A literatura apresenta controvérsias no que diz respeito à relação do polimorfismo com os aumentos séricos desta proteína. Existem estudos que indicam a presença dessa associação entre o polimorfismo –174C/G e o aumento da IL-6 sérica. 28,30,33 Por outro lado, existem estudos que não identificaram essa relação em seus resultados, 31,32 possivelmente em decorrência de uma variabilidade no background genético entre etnias.
Acredita-se que essa mudança de bases G→C na posição –174 afeta a transcrição do gene, podendo alterar os níveis plasmáticos da IL-6, 34 podendo ter significado relevante na suscetibilidade a determinadas patologias nos idosos. Com relação à Doença de Alzheimer, existe uma importante relação entre a presença do alelo C com o aumento do risco de desenvolver a patologia. 35 Sobretudo, o polimorfismo -174 C/G parece estar relacionado com o aumento do risco das doenças cardiovasculares (CVD) em idosos. 36 Neste caso, o alelo C parece desempenhar um importante papel, principalmente no desenvolvimento da aterosclerose. No caso da patologia da osteoporose, sugere ainda que o polimorfismo pode ser importante fator de risco para o desenvolvimento da doença em mulheres idosas. 37 A artrite reumatóide é outra patologia que sofre influência do polimorfismo da IL-6. Um estudo demonstrou que pacientes com genótipo GG têm a forma ativa da artrite reumatóide mais freqüentemente que pacientes portadores dos demais genótipos, propondo-se, assim, que o polimorfismo na região promotora da IL-6 pode ser um fator de risco para artrite reumatóide. 38
São inúmeros os estudos encontrados na literatura que relacionam o polimorfismo na posição -174 C/G da região promotora da IL-6 com a maior suscetibilidade a diferentes doenças. Entretanto, os resultados apresentam controvérsias e são conflitantes. A disparidade de resultados é conseqüência dos estudos ainda a serem realizados entre diferentes grupos étnicos e por métodos diversificados, não apresentando padrões de comparação. Diante desse quadro inconstante de achados, torna-se necessário um número maior de pesquisas enfocando o polimorfismo da IL-6 e relacionando-a com a suscetibilidade ao desenvolvimento de patologias.