Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

Segundo Climeni, (2009) e Goodman et al, (2012), as primeiras culturas isoladas de Cephalosporium acremonium foram de um esgoto na ilha italiana de Sardenha em 1945 pelo italiano Giuseppe Brotzu. Tempos depois por volta de (1948) ele isolou o fungo Cephalosporiun acremonium, visto que, constatou-se que nas culturas os líquidos nos quais o fungo da Sardenha era cultivado existam três tipos de antibióticos diferentes, no qual apresentam-se como cefalosporinas P, N e C. Por este modo com a separação do núcleo ativo da cefalosporina C (ácido 7-aminocefalosporânico), foi possível produzir compostos semissintético através do acréscimo de cadeias laterais, obtendo assim uma atividade antimicrobiana bem maior que a substância original.

De acordo com Guimaraes et al, (2010). Entre os anos de 1940 e 1960 vários antibióticos foram descobertos através de triagens de produtos naturais microbianos, sendo que grande parte destes são eficazes no tratamento de bactérias Gram-positivas entre eles estão os β-lactâmicos (cefalosporinas). “As cefalosporinas foram introduzidas na década de 60, pelo fato de as penicilinas não serem mais efetivas contra estafilococos” (SILVA, 2014 p. 50).

De acordo com Toshio Haraguchi, (2014). As cefalosporinas são fármacos β-lactâmicos, análogos das penicilinas, onde suas características estruturais são idênticas a das penicilinas. Possuem a mesma estrutura β-lactamase diidrotiazínica. Sua classificação se dá por meio de gerações: as cefalosporinas da primeira geração têm atividade contra gram-positivos e pouca atividade contra gram-negativos; as cefalosporinas de segunda geração é  melhor contra gram-negativos e algumas cefalosporinas têm atividade antianaeróbica; as cefalosporinas de terceira geração demonstram menor atividade contra gram-positivos, no entanto maior atividade contra Enterobacteriaceae; as cefalosporinas da quarta geração têm um espectro de atividade semelhante ao da terceira geração, mas com maior estabilidade à hidrólise por beta-lactamases.

Classificação

• As cefalosporinas de primeira geração são consideradas fármacos de menor atividade que as penicilinas, porém apresentam boa atividade frente a bactérias Gram positivo. Também podem ser utilizadas para tratamento de infecções por S. aureuse por Streptococcus quando as penicilinas têm que ser evitadas.
• As cefalosporinas de segunda geração são fármacos que, em geral, apresentam atividade variada frente a bactérias Gram positivo, porém atividade superior frente a bactérias Gram negativo.
• A terceira e a quarta geração das cefalosporinas também são representadas por fármacos da classe das oximinocefalosporinas. Essa classe de fármacos representa um considerável incremento na potência e no espectro de ação, particularmente frente a bactérias Gram negativo. Desta forma a geração e o espectro útil das cefalosporinas são demonstrados em tabela abaixo

Cefalosporina de primeira geração

A cefalotina é administrada por via parenteral, não é absorvida por via oral. Em consequência da analgesia causada, por via Intramuscular (IM), costuma-se administrar por via intravenosa (IV). Dentre as demais cefalosporinas, a mais resistente aos ataques das β-lactamase estafilocócica é cefalotina pois é muito eficiente nas infecções graves como exemplo, endocardite.

A cefazolina que é bem semelhante a cefalotina, quanto ao espectro antimicrobiano. No entanto é mais ativa contra Escherichia coli e espécies de klebsiella, sua sensibilidade a β-lactamase estafilocócica é maior que a cefalotina, liga-se em maior grau com as proteínas plasmáticas. Em geral, é a droga de primeira escolha da classe, já que pode ser administrada com menos frequência, visto que o tempo de meia-vida é mais longo.

Uma droga que tem o mesmo espectro antimicrobiano que as outras cefalosporinas e pode ser administrada por via oral é a cefalexina, por conseguinte é ligeiramente menos ativa para estafilococos produtores de penicilinase, sua concentração plasmática é de 16ug/ml após uma dose de 0,5 g em terapia oral, possibilita a inibição de agentes Gram positivo e negativo sensíveis a cefalotina. Semelhantemente a estrutura da cefradina é a mesma da cefalexina, sendo que sua atividade in vitro é quase idêntica, pode ser administrada VO, IM, IV.

A cefradina é bem absorvida pelo trato gastrointestinal é excretada de forma inalterada pela urina e não é metabolizada.

O cefadroxil é o análogo da cefalexina para-hidroxi. Em vista disso sua concentração no plasma é maior que a da cefalexina, pode ser administrado por VO para infecções urinárias, inclusive sua atividade in vitro é parecida com à da cefalexina.

Cefalosporina de segunda geração

O cefamandol é mais eficaz que as cefalosporinas de primeira geração, em virtude de que tem um espectro mais amplo e são mais ativos contra determinados microrganismos Gram-negativos algumas espécies de Enterobacter, espécies de proteus indol-positivo e Klebsiella. O fármaco tem uma meia vida de quarenta e cinco minutos, por sua vez é excretado de forma inalterado na urina e sua concentração plasmática é de 20-36 µg/ml após administração IM.

A cefoxitina é produzida por Streptomyces lactamdurans é sensível a algumas β-lactamases provenientes de bastonetes Gram-negativo. A cefoxitina exerce um papel importante no tratamento à infecções anaeróbicas e aeróbicas-anaeróbicas mistas tais como doenças inflamatórias pelvica e abcessos pulmonar.

O cefaclor é mais funcional para Haemophilus influenzae, moraxella catarhalis, conquanto pode ser resistente a algumas cepas de β-lactamase, é utilizado por VO. Sua concentração no plasma pode atingir 50% após uma dose oral equivalente a cefalexina.

A cefuroxima é comparável a cefamandol quanto estrutura e espectro antimicrobiano. Tem meia-vida longa ao de comparação (1,7 h versus 0,8 h), levemente mais sensível às β-lactamases, é uma droga eficiente o tratamento de meningites resultante de contaminação por H. influenzae (incluindo cepas resistentes a ampicilina), Neisseria. meningitides e S. pneumoniae, ademais tem concentração sérica que alcança o líquor e corresponde a cerca de 10%. Tão somente a cefonicida atua em infecções causadas por patógenos resistentes de modo que tem uma meia-vida de 4h, pode ser administrada uma vez ao dia.

Cefotetano além de mostrar-se eficiente a muitos agentes de espécies de Bacteroides é levemente mais dinâmico do que a cefoxitina contra aeróbios Gram-negativos.

Um fármaco idêntico ao cefamandol é ceforanida quanto atividade microbiana, é uma droga de menor atividade contra cepas de H. influenzae, antibiótico aplicado por via parenteral a cada 12 h e com um tempo de meia-vida de cerca de 2,6h. A cefprozila é um fármaco administrado por VO, mais eficaz que as cefalosporinas de primeira geração contra espécies de Citrobacter, Klebsiella, E. coli, Estreptococos resistentes a penicilina, P. mirabilis 

Cefalosporinas de terceira geração

A cefotaxina é uma droga atuante em infecções graves, onde após ser metabolizada in vivo em desacetilcefotaxina, torna-se menos ativa contra agentes patógenos do que o composto original. Tem meia-vida sérica de 1h aproximadamente e deve ser ministrada a cada 4-8 h em casos de graves. É extremamente potente contra β-lactamases bacterianas (mas não as de espectro ampliado), demonstra boa atividade contra bactérias aeróbicas Gram-positivas e negativas). Tem sido empregado com eficácia em Meningite motivado por H. influenza, S. pneumoniae sensível a penicilina e N.meningitidis.

Ceftizoxima é eficaz contra B. fragilis e menos ativa contra S. pneumoniae. Tem meia-vida mais longa em relação a cefotaxina, pode ser administrado de 8-12h contra infecções graves, grande parte da droga é encontrada na urina por não ser metabolizado.

Uma característica evidente na ceftriaxona é seu tempo de meia-vida cerca de 8 h é um fármaco semelhante ao citado anteriormente quanto atividade in vitro, é bem tolerado em pacientes com meningites, sendo administrado 1 a 2 vezes ao dia. Todavia se administrado 125 a 250 mg de ceftriaxona em dose única, a droga e eficaz no caso de infecções como gonorreia uretral, cervical, retal ou faríngea, inclusive em doenças causadas por microrganismos que produz penicilinase.

A cefixina é mais eficiente contra Enterobacteraceae, H. influenza, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, produtores de β-lactamase, é administrado por VO, tem menor atividade contra cocos Gram positivo, é pouco ativo contra S. aureus.

A proxicetil cefpodoxima tem meia-vida plasmática de 2,2 h aproximadamente, é levemente mais ativo contra S. aureus, pode ser ministrado por VO  (GOODMAN e GILMAN, 2012).

Cefalosporinas com boa atividade contra pseudômonas

 A cefoperazona é um fármaco com boa atividade contra P. aeruginosa,é lamentável afirmar que pode surgir cepas sensíveis a droga durante o tratamento, é ligeiramente firme as β-lactamases. Em relação aos outros agentes cefalosporínicos, tem uma concentração bem maior na bile e uma concentração sérica 2 a 3 vezes mais que a cefotaxima. Pode ocorrer sangramento, uma complicação em função da hipoprotrombina secundária ao grupo MTT (3-(4,5 – dimetiltiazol – 2yl) – 2,5 difenil brometo de tetrazolina), no entanto pode ser resolvida com administração de vitamina K. Um fármaco bem resistente as Pseudomonas e outras bactérias Gram positivas é ceftazidima. Tem uma concentração plasmática 1,5 horas não são bem metabolizados.

Cefalosporinas de quarta geração

Temos representadas como cefalosporinas de quarta geração a cefepima e a cefpiroma, sendo a primeira estável à hidrólise das β-lactamases codificadas por Plasmídio antecipadamente identificadas (denominados TEM-1, TEM-2 e SHV-1).

O fármaco demonstra boa atividade contra Enterobacteriaceae resistentes as outras cefalosporinas, entretanto demonstra-se sensível a algumas bactérias que expressam β-lactamases modificadas por plasmídeo de amplo espectro. Este medicamento expressa atividade igual ou maior que à cefotaxima contra microrganismos como bactérias Gram-negativas (H. influenzae, N. gonorrheae e N. meningitidis), é mais eficaz que à ceftazidina comparando à cefotaxima contra Estreptococos e S. aureus. Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, alcançando o LCR em modelos animais de meningite, pode ser aplicada por via IV e o tempo de meia-vida do fármaco é de cerca de 2 horas .

Uma nova cefalosporina, que devido ao seu maior espectro de ação, foi definida como quarta geração, é a cefpiroma. Foram incluídas em sua estrutura molecular algumas mudanças que favorece uma maior estabilidade à hidrolise pelas β-lactamases, além do que aumentou a permeabilidade pela membrana externa de bactérias gram-negativas.

Mecanismo de ação

Antibióticos β-lactâmicos

São agentes antimicrobianos que inibem irreversivelmente a enzima transpetidase, sobretudo catalisa a reação de transpeptidação entre as cadeias de peptideoglicana da parede celular microbiana. A atividade desta enzima leva à formação de ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas da estrutura peptideoglicana, visto que, torna à parede celular uma estrutura firme importante para a proteção da célula bacteriana contra as variações osmóticas do meio.

Constituem a primeira classe de derivados de produtos naturais utilizados no tratamento terapêutico de infecções bacterianas. Hoje, várias décadas após a descoberta da penicilina, este grupo ainda contém os agentes mais usualmente utilizados. Apresentam amplo espectro de atividade antimicrobiana, eficácia clínica e excelente perfil de segurança, uma vez que agem na enzima transpeptidase, única em microrganismos. Todos os fármacos β-lactâmicos têm um componente estrutural farmacológico em comum, o anel azetidinona de quatro membros, ou anel β-lactâmico.

Na maioria destas drogas, o anel central β-lactâmico é fundido a outro anel de cinco (tiazolidínico) ou seis (di-hidrotiazínico) membros, dando aspecto as penicilinas ou cefalosporinas, respectivamente. Em geral, o sistema bicíclico é essencial para a atividade destes antimicrobianos, por camuflar o resíduo dipeptídico terminal D-Ala-D-Ala da cadeia de peptideoglicana, substrato da enzima transpeptidase.

As cefalosporinas interferem na síntese dos peptidoglicanos bacterianos após a ligação às proteínas de ligação de β- lactâmicos. Isso ocorre através da inibição da enzima de transpeptidação que forma ligações cruzadas das, cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptidoglicano. O evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular levando à lise da bactéria (SILVA, 2014 p. 51 - 52).

Efeitos adversos

Estudos recentes demonstraram que os antimicrobianos são a classe medicamentosa com mais efeitos adversos, e interação com outros fármacos (COELHO e BRUM, 2012).

Dentre os efeitos adversos mais corriqueiros a hipersensibilidade ao fármaco cefalosporina é o que se destaca. Não há comprovação de que o uso de cefalosporinas isolada tem maior ou menor chance de causar sensibilidade. Essa reação de sensibilidade parece com as causadas pela as penicilinas, pode ter relação com a estrutura das β-lactâmicas compartilhadas por ambos os grupos de antibióticos. Assim sendo reações imediatas como anafilaxia, broncoespasmo e urticária são observadas.

Pode apresentar erupções maculopapular, se a terapia se estender por alguns dias pode ocorrer febre e eosinofilia. Cabe-nos dizer que, existe uma similitude estrutural entre cefalosporinas e penicilinas, uma vez que o indivíduo apresente reações alérgicas a uma das classes, pode ocorrer reação cruzada quando um membro da outra classe é ministrado. É improvável advinhar e determinar se o paciente vai desenvolver algum tipo de sensibilidade as cefalosporinas, não existem testes cutâneos confirmatórios. O indivíduo com histórico de hipersensibilidade, mesmo que seja uma reação leve ou rápida, á penicilinas, corre um risco bem menor a qualquer reação alérgica, quando em contato com um cefalosporina. Porém pacientes que em contato com á penicilina apresentaram uma sensibilidade grave, devem ter cautela ou não utilizarem cefalosporina, pois provavelmente apresentarão a mesma reação.

“As cefalosporinas provocam raros casos de depressão da medúla óssea, caracterizada por granulocitopenia” (GOODMAN e GILMAN, 2012 p. 908). Esta classe de antibiótico foi indicada com veemência como agente nefrotóxicos, para tanto menos nefrotóxicos quanto os aminiglicosídeos e as polimixinas. Existem relatos de necrose tubular com a administração de cefaloridina, sendo administrado doses superiores de 4g/d, nos EUA este fármaco já foi retirado do mercado.

Outras cefalosporinas tem menor toxicidade e se usada corretamente não há riscos de toxicidade significativa. A cefalotina em doses elevada provoca necrose tubular e em doses recomendadas de 8-12g/dia pode causar, em pacientes predisponentes a disfunção renal, nefrotoxicidade

A utilização em conjunto de cefalotina, gentamicina e tobramicina, por ter uma atividade simultânea, pode causar nefrotoxicidade. Uma complicação que pode acontecer devido ao uso de cefalosporina, em especial a cefoperazona, é diarreia, pacientes idosos são os mais acometidos possivelmente isso acontece, em virtude de sua excreção maior pela bile. Há evidências de sangramento grave em decorrência de hipoprotrombinemia acarretado pelo grupo MTT, trombocitopenia e ou disfunção plaquetária com a utilização de medicamentos β-lactâmicos (GOODMAN e GILMAN, 2012).

Usando cefalosporinas intravenosos foi relatado flebite e administração intramuscular é significativamente doloroso. Entre 5 e 10% dos pacientes alérgicos a penicilinas são as cefalosporinas. Reações semelhantes foram relatadas para "Antabuse" com o uso de cefamandol, cefoperazona, moxalactan e a ingestão de álcool. As hemorragias moxalactan tem sido associada com a interferência com a agregação de plaquetas. Tem sido relatado síndrome diarreia por supressão da flora intestinal mais frequentemente com o uso de ceftriaxona e cefoperazona. A toxicidade renal de cefalosporinas está intimamente relacionada com a dose administrada e a associação com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo aminoglicosídeos) dose (ANDRACA et al 2001 p. 05 ).

Interação Medicamentosa

Quando dois ou mais medicamentos são administrados simultaneamente em um indivíduo, pode ocorrer reações entre estes fármacos que denominados interação medicamentosa, no qual a ação de uma droga influencia a outra. Pode acontecer de forma acidental ou programada, quando a prescrição médica é consciente do efeito esperado. As interações pode ser do tipo farmacocinética que é a mais comum e farmacodinâmica (DINIZ, 2009).

As cefalosporinas interage com: Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs). Efeito inibitório aditivo sobre a coagulação (as cefalosporinas produzem hipoprotrombinemia). Interage com o álcool (Reação tipo dissulfiram) e mais com os aminoglicosídeos. Aumenta a possibilidade de nefrotoxicidade (DINIZ, 2009).

BIBLIOGRAFIA

COELHO, Paula Vieira et al. Interações de Medicamentos Agentes Antibacterianos em prescrições de um hospital público de Minas Gerais. Rev. Bras. Farm. [S.l.], v. 93, n.3, p. 341-346, 2012.

DINIZ, Margareth de Fátima Melo et al. Principais Drogas com as Possíveis Interações Medicamentosas Prescritas na Clínica Odontológica. Revista Brasileira de Ciências da Saúde, v. 13, n. 1, p. 66-70, 2010.

GUIMARAES, Denise Oliveira et al. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes. Quím. Nova [online]. 2010, vol.33, n.3, pp. 667-679. ISSN 0100-4042.

SILVA, Tiago Fernando Aragão et al.  Mecanismo de ação, efeitos farmacológicos e reações adversas da ceftriaxona: Uma revisão de literatura. v.11n.3 p. 48–57, 2014. REF‒ISSN1808-0804